| 研究課題/領域番号 |
15K12715
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| 研究機関 | 神戸学院大学 |
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研究代表者 |
小畑 友紀雄 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (80625244)
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| 研究分担者 |
徳山 尚吾 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (70225358)
中本 賀寿夫 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30432636)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | NASH / NAFLD / GPR120/FFAR4 / DHA / 肝臓 / 白色脂肪組織 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、長鎖脂肪酸受容体 GPR120/FFAR4 シグナリングに焦点を当て、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の病態進行機序の解明を行うことを目的とした。さらに、GPR120/FFAR4 選択的アゴニストのドコサヘキサエン酸 (DHA) の NASH 抑制作用についても検討を加えた。
１. GPR120/FFAR4 は、白色脂肪細胞および回腸に主に発現していること、肝臓にはほとんど発現が認められないことを qPCR 法により明らかにした。また、既存の市販されている GPR120/FFAR4抗体を幾つか検討したが、いずれも非特異的なシグナルが検出されるため、蛋白レベルでの検討は、現段階では不可能であると判断した。
２． DHA の NASH モデルマウスへの有効性を検証した。通常食（MF）または超高脂肪コリン欠乏メチオニン低減飼料（CDAHFD；メチオニン0.1％、60 Kcal％ 脂肪）は 2 週間摂取させた。DHA （97%エチルエステル体）は、CDAHFDの１週間摂取後から、ゾンデにて1日1回1週間強制経口投与した。CDAHFD の 2 週間摂取によって、WT と比較して AST および ALT 値の有意な増加が認められた。肝臓では、大滴性の脂肪滴沈着、F4/80, IL-6, collagen type 1 α および TGF-β の mRNA 発現が有意に増加した。一方、白色脂肪組織においても TNF-α、collagen type 1 α および TGF-β mRNA の発現増加および F4/80 陽性の王冠様構造が認められた。さらに、白色脂肪の GPR120/FFAR4 mRNA 発現は WT と比較して有意に増加し、この増加は、DHA 投与によって、抑制された。以上より、DHA は、NASH の病態進行を抑制することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
【平成27年度】は、超高脂肪コリン欠乏・メチオニン低減 （CDHA）飼料を負荷した NASH モデルマウスを作製し、NASH 病態進行過程における GPR120/FFAR4 の蛋白質発現およびその機能変化について解析した。また、 GPR120/FFAR4 の選択的アゴニストや omega－3 系脂肪酸を投与し、NASH 病態形成への影響を検討した。
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| 今後の研究の推進方策 |
GPR120/FFAR4ノックアウトマウスを用いて、NASH 病態形成機構における GPR120/FFAR4 の関与について、病態進行における GPR120/FFAR4 の責任部位やその制御因子の解明を行う。
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