苛立ちの神経回路

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K12773
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 高橋 阿貴 筑波大学, 人間系, 助教 (30581764)
• 研究分担者: 小出 剛 国立遺伝学研究所, 系統生物研究センター, 准教授 (20221955) ; 小川 園子 筑波大学, 人間系, 教授 (50396610)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 苛立ち / 攻撃行動 / マウス / 背側縫線核

研究実績の概要

人間社会において暴力は大きな問題となっているが、この暴力行為の引き金となる主な原因に、欲求不満による「苛立ち」がある。本研究はマウスを用いて、苛立ちに関わる神経回路を明らかにすることを目指すものである。攻撃行動が過剰になる神経メカニズムとして、脳内セロトニン神経系の神経核である背側縫線核（DRN）に着目し、DRNがどのような入力制御を受けた際に雄マウスの攻撃行動が過剰になるかを解析してきた。DRNは興奮性のグルタミン酸入力を受けており、雄マウスが攻撃行動を示している最中に、DRN内のグルタミン酸の放出が増加することが明らかとなった。興味深いことに、DRNグルタミン酸の放出は、他の雄マウスの存在が見えるが直接攻撃をすることができない、社会的挑発場面においても増加することが明らかになった。社会的挑発はその後の攻撃的出会い場面での攻撃行動を過剰にすることが知られており、本研究においても社会的挑発によって実際に攻撃行動の増加が認められ、それに伴いDRNグルタミン酸放出は更に増加した。このことから、社会的挑発場面にさらされている雄マウスは、実際に攻撃行動を行っていないにも関わらず、攻撃行動の強度を増加させる神経回路の活性化が起こっていることが示唆された。攻撃場面で興奮しやすく攻撃行動を始めやすい傾向には個体差があり、すぐに攻撃行動を示す個体もいれば、全く攻撃行動を示さない個体もいる。この個体差とDRNのニューロン活性に相関があることも明らかとなってきた。現在はDRNからの特定の投射神経回路について、光遺伝学的手法を用いて神経活動の操作を行い、その攻撃行動への影響を調べている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

雄マウスが社会的挑発場面におかれた際に、背側縫線核におけるグルタミン酸増加が増加することや、攻撃場面で興奮しやすく攻撃行動を始めやすい傾向（苛立ちやすさ）と背側縫線核の神経活動の間に相関があることから、本研究の結果から背側縫線核のニューロンが苛立ちと関係があることが示唆されてきている。現在は背側縫線核からの特定の投射先への神経回路の活性を光遺伝学的手法を用いて操作することで、その役割を明らかにしようと試みている。苛立ちを生み出す他の行動テストの開発については遅れを取っているが、その他の点については順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

光遺伝学的手法を用いて、背側縫線核からの投射神経回路のうちいずれの脳領域への投射が、攻撃行動そして苛立ちに関わるのかを明らかにする。そして、この回路の活性が性ホルモンやその他の神経伝達物質などによってどのように制御されているかを調べる。また、遺伝的に苛立ちやすい系統において、その回路の活性が通常系統と比べて異なるかを検討する。

次年度使用額が生じた理由

免疫組織学的染色実験で用いる消耗品の購入が、実験の進み具合により遅れているため、次年度使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

この残額は計画通り免疫組織学的染色実験のための消耗品購入に用いる予定である。加えて、苛立ちを生み出す行動テストの開発にも遅れが生じており、そのテスト作成のための必要部品購入にも用いる。

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller University/Icahn Schoold of Medicine at Mount Sinai(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Rockefeller University/Icahn Schoold of Medicine at Mount Sinai
• [雑誌論文] Caspr3-Deficient Mice Exhibit Low Motor Learning during the Early Phase of the Accelerated Rotarod Task. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Takahashi A, Shimoda Y, Koide T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0147887
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147887.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glutamate input in the dorsal raphe nucleus as a determinant of escalated aggression in male mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Lee RX, Iwasato T, Itohara S, Arima H, Bettler B, Miczek KA, Koide T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 35 ページ: 6452-6463
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2450-14.2015.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Escalated Aggression in Animal Models: Shedding New Light on Mesocorticolimbic Circuits. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miczek KA, Takahashi A, Gobrogge KL, Hwa LS, de Almeida RM.
  • 雑誌名: Current Opinion in Behavioral Sciences 巻: 3 ページ: 90-95
  • DOI: 10.1016/j.cobeha.2015.02.007
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] α2-containing GABA(A) receptors: a requirement for midazolam-escalated aggression and social approach in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Newman EL, Smith KS, Takahashi A, Chu A, Hwa LS, Chen Y, DeBold JF, Rudolph U, Miczek KA.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 232 ページ: 4359-4369
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4069-9.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mapping of Genetic Factors That Elicit Intermale Aggressive Behavior on Mouse Chromosome 15: Intruder Effects and the Complex Genetic Basis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Sugimoto H, Kato S, Shiroishi T, Koide T.
  • 雑誌名: PLOS One. 巻: 10 ページ: e0137764
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0137764.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sex Differences in Nucleus Accumbens Transcriptome Profiles Associated with Susceptibility versus Resilience to Subchronic Variable Stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hodes GE, Pfau ML, Purushothaman I, Ahn HF, Golden SA, Christoffel DJ, Magida J, Brancato A, Takahashi A, Flanigan ME, Ménard C, Aleyasin H, Koo JW, Lorsch ZS, Feng J, Heshmati M, Wang M, Turecki G, Neve R, Zhang B, Shen L, Nestler EJ, Russo SJ.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 35 ページ: 16362-16376
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1392-15.2015.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Neurobiology of escalated aggression (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A.
  • 学会等名: AAAS 2016
  • 発表場所: Marriott Wardman Park、米国・ワシントンDC
  • 年月日: 2016-02-13 – 2016-02-13
  • 国際学会
• [学会発表] Mapping of genetic factors for intermale aggressive behavior on mouse chromosome 15. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Sugimoto H, Kato T, Shiroishi T, Koide T.
  • 学会等名: Neuroscience 2015.
  • 発表場所: McCormick Place、米国・シカゴ
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • 国際学会