苛立ちの神経回路

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K12773
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 高橋 阿貴 筑波大学, 人間系, 助教 (30581764)
• 研究分担者: 小出 剛 国立遺伝学研究所, 系統生物研究センター, 准教授 (20221955) ; 小川 園子 筑波大学, 人間系, 教授 (50396610)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 苛立ち / 攻撃行動 / マウス / 背側縫線核

研究実績の概要

人間社会において暴力は大きな問題となっているが、この暴力行為の引き金となる主な原因に、欲求不満による「苛立ち」がある。本研究はマウスを用いて、苛立ちに関わる神経回路を明らかにすることを目指すものである。攻撃行動が過剰になる神経メカニズムとして、脳内セロトニン神経系の神経核である背側縫線核（DRN）に着目し、DRNがどのような入力制御を受けた際に雄マウスの攻撃行動が過剰になるかを解析してきた。社会的挑発場面という、別の雄マウスの存在が見えるが直接攻撃できない状態にしばらく置くことで、雄マウスの攻撃行動が過剰になる手法を「苛立ち」のモデルとして用い、その際にDRN内でのグルタミン酸放出が増加することが明らかとなった。このグルタミン酸入力がどの脳領域に由来するのかを、現在光遺伝学的手法を用いて同定を試みている。また、社会的挑発に関わる脳領域の全容を明らかにするために、c-Fos発現による解析も行っている。この実験では、適切な攻撃行動を示している際のc-Fos発現と、社会的挑発により過剰な攻撃行動を示している際のc-Fos発現に変化がみられる場所を探索している。また、攻撃行動が異なる系統のマウスにおいて、苛立ちに関わる神経回路の活性がどのように異なるかについても、解析を行っている。加えて、性ホルモンが苛立ちに関わる神経回路をどのように制御しているかを理解するために、遺伝子ノックダウンの手法を用いて、エストロゲン受容体発現を阻害することで、社会的挑発による攻撃行動がどのように変化するかを解析している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

実験で用いるc-Fos抗体の供給を生産社が終了したため、別の会社の抗体で条件検討が必要となり、研究計画の遂行に遅延が生じた。また、本研究の過程で、「苛立ち」に関わる可能性のある興味深い新たな神経回路が明らかになってきており、オプトジェネティクスの手法や免疫組織学的解析を用いて、現在その詳細を解析を行っている。

今後の研究の推進方策

１）光遺伝学的手法を用いて、背側縫線核へのどの領域からのグルタミン酸入力が、苛立ちに関わるのかを明らかにする。
２）社会的挑発に関わる脳領域の全体像を明らかにするために、居住者侵入者テストにおける攻撃行動におけるc-Fos発現と、社会的挑発後の攻撃行動におけるc-Fos発現を比較解析する。また、攻撃行動に系統差を持つマウスについても、これらの脳領域の活性がどのように変化しているかを解析する。
３）遺伝子ノックダウンの手法を用いて、エストロゲン受容体の発現が苛立ちに関わる神経回路の活性をどのように制御しているかも調べる。

次年度使用額が生じた理由

実験で用いるc-Fos抗体の供給を生産社が終了したため、別の会社の抗体で条件検討が必要となり、当初計画に遅延が生じた。また、本研究の過程で「苛立ち」に関わる可能性のある興味深い新たな神経回路が明らかになってきており、オプトジェネティクスの手法や免疫組織学的解析を用いて、現在その詳細を解析行っている。そのため、オプトジェネティクス用の消耗品や、免疫組織学的染色用試薬等の購入に使用を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Combinatorial Psycho-Pharmacological Approaches for the Treatment of Abnormal Aggression (2018)
  • 著者名/発表者名: Golden SA, Takahashi A.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 43 ページ: 233-234
  • DOI: 10.1038/npp.2017.174.
  • 国際共著
• [雑誌論文] Cell-type specific role for nucleus accumbens neuroligin-2 in depression and stress susceptibility. (2018)
  • 著者名/発表者名: Heshmati M, Aleyasin H, Menard C, Christoffel DJ, Flanigan ME, Pfau ML, Goff PH, Hodes GE, Lepack A, Bicks L, Takahashi A, Chandra R, Turecki G, Lobo MK, Maze I, Golden SA, Russo SJ
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences U S A 巻: 115 ページ: 1111-1116
  • DOI: 10.1073/pnas.1719014115.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aggression, social stress and the immune system in humans and animal models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Flanigan ME, McEwen BS, Russo SJ
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 12 ページ: 56
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00056
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pup exposure facilitates retrieving behavior via the oxytocin neural system in female mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe S, Tsuneoka Y, Takahashi A, Ooyama R, Watarai A, Maeda S, Honda Y, Nagasawa M, Mogi K, Nishimori K, Kuroda M, Koide T, Kikusui T.
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 79 ページ: 20-30
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2017.01.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 過剰な攻撃行動の神経生物学―動物行動神経科学の視点から (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋阿貴
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 49 ページ: 1077-1082
• [雑誌論文] Automated Estimation of Mouse Social Behaviors Based on a Hidden Markov Model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa T, Tanave A, Takahashi A, Kakihara S, Koide T, Tsuchiya T.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1552 ページ: 185-197
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6753-7_14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An emerging role for the lateral habenula in aggressive behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Flanigan M, Aleyasin H, Takahashi A, Golden SA, Russo SJ.
  • 雑誌名: Pharmacology Biochemistry and Behavior 巻: 162 ページ: 79-86
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2017.05.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hierarchy in the home cage affects behaviour and gene expression in group-housed C57BL/6 male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horii Y, Nagasawa T, Sakakibara H, Takahashi A, Tanave A, Matsumoto Y, Nagayama H, Yoshimi K, Yasuda MT, Shimoi K, Koide T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 6991
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07233-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Chung J, Zhang S, Zhang H, Grossman Y, Aleyasin H, Flanigan ME, Pfau ML, Menard C, Dumitriu D, Hodes GE, McEwen BS, Nestler EJ, Han MH, Russo SJ
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 12838
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12811-8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Social stress induces neurovascular pathology promoting depression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Menard C, Pfau ML, Hodes GE, Kana V, Wang VX, Bouchard S, Takahashi A, Flanigan ME, Aleyasin H, LeClair KB, Janssen WG, Labonte B, Parise EM, Lorsch ZS, Golden SA, Heshmati M, Tamminga C, Turecki G, Campbell M, Fayad ZA, Tang CY, Merad M, Russo SJ.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 20 ページ: 1752-1760
  • DOI: 10.1038/s41593-017-0010-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Projections from the dorsal raphe nucleus that is involved in escalation of aggression (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] 雄間攻撃行動に関わる背側縫線核の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋阿貴
  • 学会等名: 第28回JSBN
• [学会発表] Neuromodulatory effect of cytokine in the dorsal raphe nucleus and individual difference of aggression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Aleyasin H, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, McEwen BS and Russo SJ
  • 学会等名: The International Behavioral Neuroscience Society (IBNS) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] マウスの雄間攻撃行動の個体差おける免疫系の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Aleyasin H, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, McEwen BS and Russo SJ
  • 学会等名: 行動2017（日本動物心理学会、日本動物行動学会、応用動物行動学会、日本家畜管理学会、日本行動神経内分泌学研究会の合同大会）
• [学会発表] 視床下部腹内側核エストロゲン受容体 α 陽性神経細胞への特異的な操作が雌マウスの自発的活動量に及ぼす効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐越祥子・武縄聡・高橋阿貴・小川園子
  • 学会等名: 行動2017
• [学会発表] Effects of optogenetic manipulation on dorsal raphe serotonergic neuronal activity increases pup-caring behavior in virgin female mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takenawa S, Nakamura S, Takahashi A, Tanaka K, Yamanaka A, Ogawa S
  • 学会等名: 行動2017
• [学会発表] 社会的探索行動場面での雄マウスの内側扁桃体エストロゲン受容体アルファ陽性細胞の神経活動の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮坂藍・武縄聡・西野明日香・高橋阿貴・小川園子
  • 学会等名: 行動2017
• [学会発表] Transcription factor delta-FosB regulates aggressive behavior in male mice in a cell-specific manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Aleyasin H, Flanigan M, Golden SA, Takahashi A, Pina J, Menard C, Pfau ML, Hodes G, Heshmati M, Heller E, Russo SJ
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A novel lateral habenula microcircuit mediating appetitive aggression (2017)
  • 著者名/発表者名: Flanigan M, Aleyasin H, Matikainen-Ankney BA, Takahashi A, Calipari ES, Golden SA, Menard C, Pfau ML, Hodes GE, Russo S
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of neuroligin-2 in the nucleus accumbens alters stress and dominance behaviors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Heshimati M, Aleyasin H, Menard C, Christoffel DJ, Flanigan M, Pfau ML, Goff PH, Hodes GE, Takahashi A, Lepack A, Bicks L, Chandra R, Lobo M, Maze I, Golden SA, Russo SJ
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Chung JR, Takahashi A, Zhang S, Zhang H, Grossman Y, Aleyasin H, Flanigan M, Pfau M, Menard C, Dumitriu D, Hodes G, McEwen B, Nestler E, Han MH, Russo SJ
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Social stress induces neurovascular pathology promoting depression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Menard C, Pfau ML, Hodes GE, KANA V, Wang VX, Bouchard S, Takahashi A, Flanigan M, Aleyasin H, Leclair K, Janssen WG, Labonte B, Parise EM, Lorsch ZS, Golden SA, Heshmati M, Tamminga CA, Turecki G, Campbell M, Fayad Z, Tang CY, Menard M, Russo SJ
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [備考] 雌マウスの社会的敗北ストレスモデルの確立
  • URL: https://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/r201710161400.html
• [備考] 雌マウスの社会的敗北ストレスモデルの確立ー女性のストレス関連疾患を生物学的に研究するために
  • URL: https://academist-cf.com/journal/?p=6398