研究課題
がん細胞におけるグルタミン代謝の制御システム解明は、癌代謝研究の重要課題であるが、ゲノムの守護神p53がグルタミン代謝のマスターレギュレーター、Glutaminase2 (GLS2)を活性化することで、その制御に関わることを明らかにしてきた。p53はIn vitroにおいてミトコンドリア遺伝子GLS2を介して、好気的エネルギー産生を正に調整する一方で、抗酸化作用を発揮することで、癌抑制作用を発揮する。そこでGls2ノックアウトマウスを作成し、個体における役割を検討した。その結果、Gls2-KOマウスでは、生存寿命が有意に短いことが判明した。また、高脂肪食負荷において、NASHを伴うメタボリック症候群を呈していた。特に糖代謝関連負荷試験の結果から、肝臓におけるNASH状態とそれに伴う肝インスリン抵抗性の亢進を認めた。そこで、NASHにおける病態をより詳細に検討する目的で、STAMマウスモデルにおける病態解析を行った。gls2-KOマウスでは、肝臓がんの発症を顕著に来し、高齢で肝細胞癌を発症すること見出した。加えて、肝臓組織を用いたメタボローム解析から、GLS2はグルタミン酸からのαケトグルタル酸を介してATP産生、いわゆるエネルギー消費にも関与するだけでなく、肝臓の鉄代謝制御にも関わることが明らかとなった。これまでに、グルタミン代謝が肥満に及ぼす影響および肝臓がん発症に関わるメカニズムは全く明らかとされておらず、これらの結果は、肥満とNASHからの肝臓がん発症の新たな病態解明・予防・治療への可能性を切り拓くものである。
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