ゲノム安定性維持機構による不均等細胞分裂の制御

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K14376
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮川 清 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40200133)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 細胞周期 / 不均等細胞分裂

研究実績の概要

DNA二本鎖切断を相同組換えによって修復するタンパク質Rad54Bは、足場タンパク質として細胞周期の進行を制御するMDM2-MDMXとも直接結合し、この複合体によるp53の分解を促進して、DNA損傷時の細胞周期チェックポイントの機能を抑制する。このように、Rad54BはDNA損傷応答における一つのハブとしての役割を果たしていることから、DNA損傷と不均等細胞分裂の関連性を探索する目的において、神経芽細胞腫細胞株において観察される不均等細胞分裂へのRad54Bの影響を検討した。
がん遺伝子MYCNが増幅していない神経芽細胞腫においては、紡錘体に存在するタンパク質であるNuMAが、細胞分裂の際に1つの細胞の細胞表層に偏在し、もう一方の細胞には分布しない不均等細胞分裂の表現型を示すために、この細胞株を用いて、Rad54Bの発現レベルの変化によるNuMAの分布への影響を解析した。その結果、Rad54Bのノックダウン細胞では、コントロール細胞と比較して、NuMAの不均等細胞分裂の頻度が低下していることが観察された。すなわち、細胞分裂後の2つの細胞ともにNuMAが存在する均等分裂の表現型の増加が認められた。
この結果より、DNA損傷応答の機構は、不均等細胞分裂を制御する機構ともRad54Bを介して連携している可能性が想定され、これらは細胞の恒常性を維持するためのネットワークを形成しているものと考えられた。この知見は、不均等細胞分裂を行うがん幹細胞が、どのように維持されているかを理解するために貢献するものである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ゲノム安定性維持に関わるタンパク質であるRad54Bが、不均等細胞分裂に影響を及ぼす結果が得られたために、本研究課題の目的であるがん幹細胞の機能に関係する新しい基本原理の解明は順調に進捗していると判断される

今後の研究の推進方策

神経芽細胞腫の細胞株で観察されたRad54Bの不均等細胞分裂への影響が、どのような機序によって制御されているのかを解析することによって、本研究課題の目的は達成される予定である。

研究成果

• [雑誌論文] High RAD54B expression: an independent predictor of postoperative distant recurrence in colorectal cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuzo Nagai, Yoko Yamamoto, Takaaki Yasuhara, Keisuke Hata, Takeshi Nishikawa, Toshiaki Tanaka, Junichiro Tanaka, Tomomichi Kiyomatsu, Kazushige Kawai, Hiroaki Nozawa, Shinsuke Kazama, Hironori Yamaguchi, Soichiro Ishihara, Eiji Sunami, Takeharu Yamanaka, Kiyoshi Miyagawa, Toshiaki Watanabe
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 21064-21073
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The novel mechanism linking cell cycle regulation to cancer development (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara, Takahiko Suzuki, Mari Katsura, Kiyoshi Miyagawa
  • 学会等名: Gordon Research Seminar & Caoference - Cell Growth & Proliferation
  • 発表場所: Vermont（米国）
  • 年月日: 2015-07-11 – 2015-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] Rad54B serves as a scaffold in the DNA damage response that limits checkpoint strength (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yasuhara, Takahiko Suzuki, Mari Katsura, Kiyoshi Miyagawa
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-25 – 2015-05-29
  • 国際学会