研究課題
癌塊中に多数存在する癌内線維芽細胞（Carcinoma-associated fibroblasts: CAFs）は活性化した筋線維芽細胞集団より形成され、多種多様なサイトカインや増殖因子を産生し、血管新生や炎症を促がし癌進展を促進することが知られている。それ故、CAFsは癌治療の標的として考慮されるが、具体的な標的分子を絞り込むことは容易ではない。申請者は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤histone deacetylase (HDAC) inhibitorがCAFs を不活性化することを見出した。CAFs を不活性化することにより、多数の血管新生および炎症促進性のサイトカインや増殖因子の産生を抑制することより、癌微小環境を正常化し、CAFsの癌促進能を抑制することが予期される。Ｈ２８年度の成果としては、HDAC inhibitor によるCAFs の不活性化機構として、TGF-beta signal の関与があげられる。未だ詳細は明らかにはなっていないが、HDAC inhibitor で処理されたCAFsにおいて、R-Smadのリン酸化が抑制される傾向が観察された。以上よりCAFsにおけるHDAC signal とTGF-beta signal間のクロストークの存在の可能性が示唆された。
1: 当初の計画以上に進展している
HDAC1 に対する複数のshRNAを作製し、CAFsに導入したところHDAC inhibitor と同様に、活性化線維芽細胞のマーカーであるa-SMAなどの因子の発現が低下した。以上の結果は、HDACの活性化とCAFsの活性化がリンクしていることを再度検証するものである。しかしながら、この結果はclass 1に属する、他のHDACs（例えばHDAC2）がCAFsの活性化に寄与していないことを示唆するものではないと考えている。
HDACとTGF-beta signaling のクロストークがどのようにCAFsの活性化に寄与するか分子レベルで調査する。そしてこれらのシグナルの抑制が、CAFsを不活性化し、その癌促進能を抑制するか否かを検討する。HDAC inhibitorやHDAC1に対するshRNAが処理されたCAFsにおける、癌促進能をin vivo で検討する予定である。HDAC1-shRNAの癌抑制効果が顕著でない場合は、HDAC2を含むHDAC1以外のclass 1 HDACの抑制も試みる予定である。
HDAC抑制剤やshRNAを使用したin vitroの実験に予期していたより時間を有し、予定していたマウスを使用するin vivoの実験が一部先送りになったため、
HDAC抑制剤やHDAC-shRNAで処理されたCAFsにおける、癌促進能の変化をマウスを使用したin vivoの実験で検証する。
すべて 2016 その他
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)
Oncotarget
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http://ganshien.umin.jp/research/main/orimo/index.html
