| 研究課題/領域番号 |
15K14387
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| 研究機関 | 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
伊藤 しげみ 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (80600006)
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| 研究分担者 |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, センター長 (50225918)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | がん細胞の特性 |
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| 研究実績の概要 |
小細胞肺がんの代謝特性を、新規治療標的として開発することを目標に検討をすすめた。
これまでの細胞株の解析で、小細胞肺がんが非常に高いPkm1/Pkm2レシオをもつことを見出だしていたが、これが臨床サンプルでも同様か否かを検討した。手術検体を用いた解析で、小細胞肺がんを含めた神経内分泌腫瘍では、その他の肺がん（腺がん・扁平上皮がん）と比べ、Pkm1/Pkm2レシオが非常に高いことが分かった。細胞株を用いた定量的質量分析の結果から、上記の高Pkm1/Pkm2レシオを、タンパクレベルでも確認できた。
ヒト小細胞肺がん細胞株を親株にして、Pkm1あるいはPkm2のみ発現する細胞を作製して、その表現型を解析した。その結果、Pkm1発現が小細胞肺がんの増殖には極めて重要で、その機能はPkm2では代替できないことが分かった。すなわち、小細胞肺がんのPkm1アディクションが明らかになった。また、上記細胞を免疫不全マウスに移植し、作製したxenograft腫瘍に対して化学療法を施して、感受性をしらべた。
Pkm1による代謝メリットの解明にとりくんだ。まず、Pkm1が細胞に高ATPと高NAD+レベルをもたらすことを見出だした。NAD依存的なParpの活性化もみとめられた。マイクロアレイ解析で、de novo NAD経路に関わる酵素の遺伝子発現に違いがみられなかったことから、もう一つのNAD+生成系であるサルベージ経路の関与がうたがわれた。そこでNAD+サルベージの律速酵素Namptに対する阻害剤やRNAiによる検討をくわえた。細胞株間で反応に差はみとめられるものの、小細胞肺がんがNampt阻害に概ね高感受性であることをみいだした。NAD+代謝について、より詳細な知見をえるため、安定同位体ニコチンアミドをトレーサーに用いた評価系を開発した。
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