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2016 年度 実績報告書

ヘテロ受容体カップリングのシグナル特性と人工リガンド創成の研究

研究課題

研究課題/領域番号 15K14473
研究機関金沢大学

研究代表者

松本 邦夫  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワード増殖因子 / 受容体 / ペプチド / チロシンキナーゼ / HGF / MET
研究実績の概要

細胞増殖因子(GF)は組織の発生・再生を担い、再生医療にも利用される。私達はMET/HGF受容体に高親和性結合する特殊環状ペプチドを利用し、人工的なMETアゴニストを創成できることを示した。したがって、GF受容体(GFR)を人為的にダイマー化する人工リガンド技術は再生医療にも利用可能であるとともに、従来にない生物活性をもつ人工リガンドを創成できる可能性が考えられる。本研究は、ヘテロ受容体同士を人為的に2量体化することで、ヘテロ受容体のシグナル活性化と生物活性発現につながるかに挑戦した。(1)ヘテロカップリング可視化のためのAFM(原子間力顕微鏡)観察、(2)ダイマー形成評価のためSplitルシフェラーゼ系の確立、(3)MET受容体、RET受容体、IGF受容体をモデルとしたヘテロ受容体活性化の評価を進めた。MET細胞外を可溶性タンパク質として発現・精製を用いて、AFMによりHGF依存的ダイマー形成を観察・検証することができた。また、Splitルシフェラーゼ融合MET細胞外タンパク質を調製し、HGF依存的ダイマー形成の定量系とできることを確認した。一方、MET、RET、IGFRの細胞内領域にダイマー制御ドメイン(FKBP, FRB)を連結し、ダイマー化によるシグナル活性化を評価した結果、同一分子同士のホモ受容体の組合せ(MET-MET, RET-RET, IGFR-IGFR)ではダイマー化依存的なシグナル活性化が認められたのに対して、異分子間(MET-RET, MET-IGFR, RET-IGFR)ではダイマー化によるシグナル活性化は認められなかった。以上の結果から、GFRのヘテロダイマー化誘導によるシグナル活性化について当初の予測を超えて容易ではないと判断された。ヘテロ受容体同士の組合せを新たに検討することで、ヘテロ受容体活性化能をもつ人工リガンド創成の可能性が考えられる。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Tode N, Kikuchi T, Sakakibara T, Hirano T, Inoue A, Ohkouchi S, Tamada T, Okazaki T, Koarai A, Sugiura H, Niihori T, Aoki Y, Nakayama K, Matsumoto K, Matsubara Y, Yamamoto M, Watanabe A, Nukiwa T, Ichinose M.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1111/cas.13233.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HGF-MET in cancer progression and biomarker discovery.2017

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto K, Umitsu M, De Silva DM, Roy A, Bottaro DP.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 108 ページ: 296-307

    • DOI

      10.1111/cas.13156.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Hepatocyte growth factor in physiology and infectious diseases.2017

    • 著者名/発表者名
      Imamura R, Matsumoto K.
    • 雑誌名

      Cytokine

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.cyto.2016.12.025.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Probing conformational and functional states of human hepatocyte growth factor by a panel of monoclonal antibodies.2016

    • 著者名/発表者名
      Umitsu M, Sakai K, Ogasawara S, Kaneko M, Asaki R, Tamura-Kawakami K, Kato Y, Matsumoto K, Takagi J.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 ページ: 33149

    • DOI

      10.1038/srep33149.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cell-autonomous changes in Met receptor expression regulate the growth and metastatic characteristics in malignant melanoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Adachi E, Sakai K, Nishiuchi T, Imamura R, Sato H, Matsumoto K.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 7 ページ: 70779-70793

    • DOI

      10.18632/oncotarget.12221.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Regulation and probing of HGF-MET by peptide-based technology.2016

    • 著者名/発表者名
      Kunio Matsumoto
    • 学会等名
      The 21st Japan-Korea Cancer Research Workshop
    • 発表場所
      Seoul
    • 年月日
      2016-12-23
    • 招待講演
  • [学会発表] HGF-MET受容体の制御・構造解析支援と創薬.2016

    • 著者名/発表者名
      松本邦夫
    • 学会等名
      第4回創薬等支援技術基盤プラットフォーム公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-12-07
    • 招待講演
  • [学会発表] HGF/c-Metシグナリングの解明に向けた二本鎖HGFの構造決定.2016

    • 著者名/発表者名
      海津 正賢、有森 貴夫、酒井克也、小笠原 諭、北郷悠、金子美華、加藤幸成、松本邦夫、高木 淳一
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-12-01
  • [学会発表] Purification and functional analyses of multi-functional cytokine Lect2.2016

    • 著者名/発表者名
      今村 龍、Jangphattananont Nawaphat、酒井克也、松本邦夫
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-11-30
  • [学会発表] B16F10メラノーマの造腫瘍性/転移性におけるMet階層的発現の意義.2016

    • 著者名/発表者名
      足立恵理、酒井克也、今村龍、松本邦夫
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-10-08
  • [学会発表] EML4-ALK融合遺伝子陽性肺癌に置けるALK阻害剤耐性克服.2016

    • 著者名/発表者名
      磯崎英子、市原英基、瀧川奈義夫、松本邦夫、千堂年昭、谷本光音、木浦勝行
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-10-08
  • [学会発表] 特殊環状ペプチドによる人工Metアゴニスト.2016

    • 著者名/発表者名
      Miao Wenyu、酒井克也、小澤直也、伊藤健一郎、菅裕明、松本邦夫
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター・東北大学 仙台市
    • 年月日
      2016-09-25

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公開日: 2018-01-16  

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