| 研究課題/領域番号 |
15K14481
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
谷口 直之 国立研究開発法人理化学研究所, システム糖鎖生物学研究グループ, グループディレクター (90002188)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 糖鎖 / レドックス / 糖転移酵素 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、「糖鎖」と「レドックス」という細胞が持つ一見独立した２つのシステムが密接に制御し合う協調的システムを新たに見出し、"Glyco-Redox"制御異常を背景とする多くの疾患の全体像の解明・治療法探索につながる新しい地検を得ることである。
平成28年度は、肺や血管に発現し、ROSの解毒化を行う分子であるSOD3に着目した研究を行った。SOD3の糖鎖を欠損した変異体の解析から、本分子の糖鎖はSOD3の細胞外への分泌に必須であり、それは多量体化の抑制を介したものであることを示唆する結果を得た。この成果はFEBS Letter誌に掲載され、糖鎖が肺でのレドックス制御やひいては慢性閉塞性肺疾患（COPD）の発症にかかわることを示す知見であると考えられる。さらに現在、SOD3分子のC末端の切断と糖鎖との関連性を示す結果が得られつつある。
また、様々な酸化ストレスを引き起こし、肥満の原因となる高脂肪食を摂取させたマウスの脂肪細胞における糖鎖および糖転移酵素の発現変動を解析した。その結果、脂肪細胞の増大に伴いα2,6シアル酸が減少すること、その生合成に関わるシアル酸転移酵素ST6GAL1の発現が低下すること、その低下はDNAメチル化によることなどが明らかになった。この成果はJournal of Biological Chemistry誌に掲載され、肥満と糖鎖の新しい関連を示す知見が得られたと考えらえる。
また、これらの成果の一部を、総説としてGlycoconjugate JournalおよびArchives of Biochemistry and Biophysics誌に報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、本研究課題に直接関連する成果として原著論文2報と総説論文2報の掲載に至った。それらはCOPD、がん、アルツハイマー病などの現代社会が抱える大きな医療課題に深く関連するものであり、本研究の成果によりそれらの発症メカニズムの解明や新たな治療法の開発へとつながることが期待できる。こうした各論の成果が着実に上がりつつあり、グライコレドックスシステムとその破綻による疾患発症機構の一端が明らかになりつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
COPDに深く関連する解毒酵素であるSOD3の糖鎖の役割についての基礎研究をさらに進める。現在、本分子のC末端切断および細胞外への分泌に糖鎖が関与することが新たに明らかになりつつある。また、アルツハイマー病を促進することを代表者らが明らかにしたバイセクト糖鎖について、その酸化ストレス依存的な発現上昇機構をゲノム・エピゲノムの両面から明らかにする。
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