膵腸相関から解き明かす膵癌の難治性機構とその克服

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K14716
• 研究機関: 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所
• 研究代表者: 小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 臨床生体情報解析部, 部門長 (40742648)
• 研究分担者: 水上 裕輔 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, がん研究部, 部門長 (30400089) ; 前本 篤男 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, IBD研究部, 部門長 (40400113) ; 中村 公則 北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (80381276)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膵癌 / 腸内細菌 / 自然免疫 / 悪性化

研究実績の概要

膵前癌病変であるPanINを自然発症する遺伝子改変マウス（Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D；以下PanINマウス）を用いて、野生型マウスより採取した糞便（凍結乾燥処理）を採取する経時的サンプリングを行った。同マウスでは、膵特異的に変異型KRASを発現させることで、生後8-12週でPanINの多発をみるが、薬剤セルレインを腹腔内に投与することにより膵炎を惹起すると悪性度が進展する条件が加わる。昨年に継続して、PanINマウス並びに野生型マウスに対しセルレイン付加群・対照群を設定し、糞便のサンプリングによって得られたDNAに関して、次世代シーケンサーによる16S rRNAメタゲノム解析における腸内細菌の比較を行った。その結果、セルレイン投与したPanINマウスにおいて特異的な腸内微生物叢プロファイルが存在していることが明らかになった。また、16週齢にて解剖の上取得した膵・消化管組織の観察データから、小腸パネト細胞の形態と、PanINの異型度・膵間質に関連が見られた。今後は、得られたデータと合わせ、「腸から膵へ」「膵から腸へ」の因果関係を証明するため、PanIN形成やその悪性化と遺伝子プロファイル、腸内環境との関連を引き続き比較検証する。

研究成果

• [雑誌論文] GNAS drives pancreatic tumorigenesis via PKA-SIK signaling and reprogramming lipid metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Patra KC, Kato Y, Mizukami Y, Widholz S, Kottakis F, Boukhali M, Revenco I, Grossman EA, Liss AS, Screaton RA, Ryan DP, Mino-Kenudson M, Fernandez-del Castillo C, Nomura DK, Haas W, Bardeesy N.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] An improved digital polymerase chain reaction protocol to capture low-copy KRAS mutations in plasma cell-free DNA by resolving ‘subsampling’ issues (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Yusuke、Sugitani Ayumu、Karasaki Hidenori、Ogata Munehiko、Nozaki Reo、Sasajima Junpei、Yokochi Tomoki、Asahara Shingo、Koizumi Kazuya、Ando Kiyohiro、Hironaka Katsunori、Daito Tsutomu、Mizukami Yusuke
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 11 ページ: 1448～1458
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12110
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム5;「今こそ変化の時。－精密医療のための患者個別アッセイモデルとソーシャルネットワーク－」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: 第30回日本動物実験代替法学会
• [学会発表] An improved digital polymerase chain reaction protocol to capture low-copy KRAS mutations in plasma cell-free DNA by resolving “subsampling” issues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Y,Sugitani A,Karasaki H,Ogata M,Nozaki R,Sasajima J, Mizukami Y
  • 学会等名: 25th UEG Week
• [学会発表] Plasma DNA genotyping using digital PCR for surveillance of pancreatic cancer in high-risk individuals (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y,Ono Y,Karasaki H, Koizumi K, Okada T, Sasajima J, Yamada M, Asahara S, Kawakubo K, Maguchi H
  • 学会等名: 25th UEG Week
• [学会発表] Digital PCR-based liquid biopsy for early detection of pancreatic cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y,Ono Y,Karasaki H,Okada T,Sasajima J.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] digital PCR protocol to capture low-copy KRAS mutations in plasma cell-free DNA by pre-amplification (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Karasaki H,Sasajima J,Mizukami Y.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Liquid biopsyによる早期発見、再発転移の評価システムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術総会