| 研究実績の概要 |
牛ラクトフェリン(bLf)の脳実質への移行動態を解析する目的で、前年度に引き続き、bLfの（10, 30 mg/kg)をマウスの尾静脈から投与し、30分後に麻酔下にて生理食塩水を灌流し、さらにパラフォルムアルデヒドによる灌流固定後に脳を採取し、海馬に移行したbLfの免疫組織学的検出を試みた。同様に、リポソーム修飾したbLf(10, 30 mg/kg)をマウスの尾静脈から投与し、海馬のbLf検出を試みた。いずれにおいても、海馬のbLfは検出限界以下であった。
そこで、本年度は行動学的解析により既存の抗鬱薬に対するbLfの増強効果について検証を進めた。抗鬱薬として、モノアミン再取り込み阻害薬であるImipramine、選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるFluoxetine、ドパミンD2受容体作動薬であるPramipexoleを用い、bLf投与との併用効果を強制水泳試験によって解析した。その結果、３種の抗鬱薬はいずれも単独ではマウスの無動時間を短縮させ抗鬱効果が確認されたが、ImipramineおよびFluoxetineとbLf (100 mg/kg, ip)を併用すると無動時間は延長し、bLfはこれら抗鬱薬の作用を打ち消した。一方、PramipexoleとbLfを併用すると、無動時間はPramipexole単独よりもさらに短縮し、相乗効果が確認された。
PramipexoleとbLfの併用効果における作用機序を明らかにする目的で、脳内の一酸化窒素(NO)合成に着目し、PramipexoleおよびbLf投与前に神経型NO合成酵素阻害薬である7-nitroindazoleを投与することで、PramipexoleとbLfによる相乗効果は完全に消失した。
以上の結果から、ラクトフェリンは脳内のNO合成を修飾することにより、D2受容体を介した抗鬱効果を増強することが明らかとなった。
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