研究課題
脳の機能を明らかにするためには、神経回路形成の分子メカニズムの理解することが重要なアプローチの一つとなる。しかし、中枢神経系において神経突起は高密度かつ複雑であるために、神経回路の形態を観察するために一部の神経細胞を可視化することが必要となる。本研究では、セロトニン(5-HT)神経におけるプロトカドヘリンα(Pcdha)ファミリーの役割に着目した。5-HT神経は、摂食行動、攻撃性、睡眠、情動、学習記憶など多様な脳機能に関与する。5-HT神経の細胞体は脳幹正中部から脳や脊髄全体に軸索を投射するが、その軸索終末は分岐を繰り返すために、軸索形態の把握は難しい。Pcdha遺伝子はスプライシングによって14種類の膜貫通タンパク質をコードし、それらの細胞外領域は同種特異的な接着活性を持つ。これまでに、Pcdha全種類のノックアウトマウスの解析から、Pcdhaが5-HT神経の正常な軸索投射に必須であることを明らかにしていた。本研究では一部の神経細胞を可視化し、その形態を詳しく解析することで、Pcdhaのスプライスバリアントの一つPcdhaC2が5-HT神経の軸索投射において、軸索同士が高密度化するのを防ぐために必要であることを明らかにした。また、5-HT神経のみ、あるいは5-HT神経の投射領域のみで条件的ノックアウトマウスを作製し解析したところ、5-HT神経のみでPcdhaC2をノックアウトしたマウスで、5-HT神経の軸索投射異常が見られた。5-HT神経ではPcdhaC2は他のPcdhaに比べて特に強く発現していた。これらの結果から、5-HT神経の軸索同士の接触時にPcdhaC2同士が接触し、PcdhaC2の下流で軸索伸長の抑制シグナルが流れ、5-HT軸索の不適切な高密度化を防いでいると考えられる。
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