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本研究は、Ca2+放出チャネルであるリアノジン受容体を強力に活性化するリアノジン(1)の構造と機能をモチーフとした、天然・人工リアノイドの網羅的全合成・活性評価を目標としている。具体的には、①天然・人工リアノイドの網羅的全合成および②合成分子群の機能解析と活性発現要件の解明を目的とした。平成28年度は項目①と②を、同時に推進した。
①天然・人工リアノイドの網羅的全合成
平成27年度までに、リアノジン(1)、リアノドール(2)、3-エピ-リアノドール(3)、シンゼイラノール(4)、シンカッシオールB (5)およびA (6)の網羅的全合成を達成した。平成28年度には、2から1への変換を世界で初めて達成し、論文として報告した。さらに、リアノイドと炭素骨格が異なり、現在までに全合成例が全く存在しないイソリアノイドの全合成研究を強力に推進した。その結果、リアノイドの網羅的全合成に利用した共通中間体から、oxy-Cope転位反応による10員環形成、ヨウ化サマリウムによる渡環反応を鍵として、リアノダン骨格の初めての構築に成功した。以上のように、天然・人工リアノイドの網羅的全合成を完遂できた。
②合成分子群の機能解析と活性発現要件の解明
リアノジン受容体には3 つのサブタイプが存在し、これらが骨格筋・心筋・平滑筋・脳の小胞体に異なる割合で散在することにより、Ca2+シグナルが精密に制御されることが知られている。平成28年度には、サブタイプの機能解析のため、1を蛍光ラベルした誘導体を合成的に調達した。また多岐に渡る生物活性を示す1-6のどの官能基がどのように、これらの多様な生物活性に必要なのかは、ほとんど明らかにされていない。平成28年度には、網羅的全合成ルートにより、これらリアノイドの量的供給を果たした。様々な生物活性試験の総合的な遂行のための準備はすべて終えた。
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