顕微鏡的多発血管炎モデルマウスの開発と応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K14947
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 佐々木 雄彦 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50333365)
• 研究分担者: 木村 洋貴 秋田大学, 学内共同利用施設等, 特任助教 (30382899)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 顕微鏡的多発血管炎 / 好中球 / リン脂質 / 病態モデル

研究実績の概要

我々の新製法によるC. albicans 由来分画は，in vitroでneutrophil extracellular trap（NET）を誘導する活性として知られているlipopolysaccharide と同等のNETs誘発率を認めた．これは従来のC. albicans 由来分画 (アルカリ抽出法)よりも有意に高率だった．この新しいC. albicans 由来分画はマウス皮下組織に過剰なNETs形成を誘発した．このC. albicans 由来分画の6週間の反復投与により野生型マウスは検尿異常（尿タンパク陽性，尿潜血陽性），ANCA 抗体価の上昇，肺の壊死性小血管炎，肺胞出血，細胞性半月体を伴う分節性壊死性糸球体腎炎を来たし，低頻度ながら末梢神経炎を合併した．これらの所見はヒトのMPAに非常に類似するため，この方法を用いることにより，マウスにMPAを模した小血管炎を再現できることが明らかになった．このMPAマウスモデルでは，生体内でNETsの誘発から疾患発症までを観察できることから，MPAの病態解明と新たな治療法の有効性の評価に有用と思われる．
Phosphoinositide 3 kinase gamma (PI3Kγ)はPI(3,4,5)P3 産生酵素の1つで好中球のROS産生や遊走に必須である．PI3Kγ欠損マウス由来好中球では，in vitro およびin vivo でNETs形成が有意に抑制された．PI3Kγ欠損マウスに前述の方法でMPA様小血管炎を誘発した結果，検尿異常，ANCA 抗体価，肺および腎のMPA関連病変の重症度は軽減された．以上から，PI3KγはMPA治療において有望な標的分子となり得ることが示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 ページ: e89462
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased 16:0/20:4-phosphatidylinositol level in the post-mortem prefrontal cortex of elderly patients with schizophrenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Nakanishi H, Kunii Y, Sugiura Y, Yuki D, Wada A, Hino M, Niwa SI, Kondo T, Waki M, Hayasaka T, Masaki N, Akatsu H, Hashizume Y, Yamamoto S, Sato S, Sasaki T, Setou M, Yabe H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 45050
  • DOI: 10.1038/srep45050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid cell-specific inositol polyphosphate-4-phosphatase type I knockout mice impair bacteria clearance in a murine peritonitis model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morioka S, Nigorikawa K, Sasaki J, Hazeki K, Kasuu Y, Sasaki T, Hazeki O
  • 雑誌名: Innate Immun 巻: 6 ページ: 444
  • DOI: 10.1177/1753425916652714
  • 査読あり
• [雑誌論文] イノシトールリン脂質のがん転移への関与 : "invadopodia"の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂東 倫行、佐々木 雄彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 1211-1215
• [学会発表] リピドミクスによる疾患研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 神戸大学医学部セミナー
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-12-22
  • 招待講演
• [学会発表] A method for studying quality of phosphoinositides (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Hiroki Nakanishi, Satoshi Eguchi, Masaki Ishikawa, Akira Suzuki, Junko Sasaki
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会（MBSJ2016）
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] イノシトールリン脂質代謝と病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 脂質栄養学会第２５回大会
  • 発表場所: 秋田県秋田市
  • 年月日: 2016-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] ホスホイノシタイドによる生体調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第28回高遠・分子細胞生物学シンポジウム
  • 発表場所: 長野県伊那市
  • 年月日: 2016-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] ω3系脂肪酸代謝産物による肝庇護作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森井真也子、上野紀子、中西広樹、蛇口琢、渡部亮、吉野裕顕、佐々木雄彦
  • 学会等名: 第15回生命科学研究会
  • 発表場所: 東京都港区
  • 年月日: 2016-06-17
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bisei/
• [産業財産権] 新規リン脂質およびその利用 (2017)
  • 発明者名: 佐々木雄彦、中西広樹、石川将己、上野紀子、江口賢史、佐々木純子
  • 権利者名: 秋田大学、Akita Lipid Technologies
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-51354
  • 出願年月日: 2017-03-14
• [産業財産権] ホスホイノシタイド分離測定法の開発 (2016)
  • 発明者名: 中西広樹、佐々木雄彦、佐々木純子、江口賢史、中西貴代
  • 権利者名: 秋田大学、Akita Lipid Technologies
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016－144177
  • 出願年月日: 2016-07-20