NSAIDsによる自然免疫応答の抑制メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K14951
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 齊藤 達哉 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60456936)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 自然免疫 / 抗炎症薬 / オルガネラ

研究実績の概要

自然免疫関連受容体であるNLRP3は、リソソームの損傷に応じてアダプター因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成し、サイトカインIL-1betaやIL-18の産生を介して炎症を惹起する。尿酸塩結晶などの刺激物によるNLRP3インフラマソームの誤った活性化は痛風などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソームを阻害する化合物の同定、およびその作用機序の解明は重要な研究課題である。我々は、H27度までに、痛風治療薬として用いられるNSAIDsであるジクロフェナクが、尿酸塩結晶刺激に応じたマウスマクロファージからのIL-1beta産生を抑制することを見出している。H28年度は、次の1.～4.を明らかにした。1.ジクロフェナクに加えて、メフェナム酸やセレコキシブなどのNSAIDsが、尿酸塩結晶刺激に応じたマウスマクロファージからのIL-1beta産生を抑制する。2.ジクロフェナクは、マウスにおいて、腹腔に投与した尿酸塩結晶により誘導されるIL-1betaの産生を抑制する。3.痛風の治療に用いられるNSAIDsの中で、ロキソプロフェンは当該産生を抑制しない。4.ジクロフェナクおよびロキソプロフェンは、尿酸塩結晶によるプロスタグランジンE2の産生を抑制する。1、2は、ジクロフェナクがin vitroおよびin vivoでIL-1betaの産生を抑制することを示している。1、3、4は、ジクロフェナクなどの一部のNSAIDsがシクロオキシゲナーゼとは異なる標的に作用することで、IL-1betaの産生を抑制していることを示唆している。ロキソプロフェンと比べて、ジクロフェナクはより強力な抗炎症効果を発揮すると考えられているが、それはIL-1betaとプロスタグランジンE2の産生を同時に抑制することに起因する可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University School of Medicine/Broad Institute of MIT and Harvard/Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Washington University School of Medicine/Broad Institute of MIT and Harvard/Harvard Medical School
  • 他の機関数: 2
• [雑誌論文] Regulation of inflammasomes by autophagy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T, Akira S
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 138 ページ: 28-36
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vital staining for cell death identifies Atg9a-dependent necrosis in developmental bone formation in mouse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imagawa Y, Saitoh T, Tsujimoto Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 13391
  • DOI: 10.1038/ncomms13391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired Autophagy in Macrophages Promotes Inflammatory Eye Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Santeford A, Wiley LA, Park S, Bamba S, Nakamura R, Gdoura A, Ferguson TA, Rao PK, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Xavier R, Virgin HW, Apte RS
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 ページ: 1876-1885
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1207857
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperuricemia-induced inflammasome and kidney diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Isaka Y, Takabatake Y, Takahashi A, Saitoh T, Yoshimori T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 31 ページ: 890-896
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv024
  • 査読あり
• [雑誌論文] オートファジーによる炎症制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 71 ページ: 16-22
• [学会発表] NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉, 中山昌喜, 髙濵充寛
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-26 – 2017-03-26
• [学会発表] リソソーム損傷により引き起こされる自然免疫応答の制御メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉, 髙濵充寛
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-16 – 2017-03-16
• [学会発表] The roles of organelle communication in innate immune responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Saitoh
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] Organelle Crosstalk Mediates Innate Immune Response (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Saitoh
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Role of mitochondria in regulation of innate immune response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Saitoh
  • 学会等名: The KSBMB International Conference 2016
  • 発表場所: Seoul (Korea)
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 大気汚染物質により惹起される炎症反応の理解と制御法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉, 髙濵充寛, 三澤拓馬, 審良静男
  • 学会等名: 第86回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館（北海道旭川市）
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-14
• [図書] 日本臨床 増刊号 高尿酸血症・低尿酸血症 Vol.74, No.9 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤森 新, 山中 寿, 箱田 雅之, 谷口 敦夫, 細山田 真, 髙濵 充寛, 齊藤 達哉, 森崎 隆幸, 森崎 裕子, 久原 とみ子, 安西 尚彦, 大谷 真由, 降幡 知巳, 佐藤 啓造, 藤城 雅也, 李 暁鵬, 勝又 義直, 中村 真希子, 市田 公美, 東 幸仁 他
  • 総ページ数: 464（31-36）
  • 出版者: 日本臨牀社