リン脂質のリサイクル

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K14957
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 村上 誠 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 参事研究員 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 酵素 / 細胞・組織 / 脂質 / 生体分子 / 肝臓 / 代謝 / 遺伝子改変マウス / メタボローム

研究実績の概要

コリンは、メチル基の供給源、神経伝達物質アセチルコリンの前駆体、細胞膜リン脂質のPCやスフィンゴミエリンの構成要素などとして利用される。コリンは栄養素として外因性に供給される以外にも、細胞膜のホスファチジルコリン（PC）から内因的に動員される代謝経路の存在が想定されていた。我々は、iPLA2/PNPLAファミリーに属する機能未知分子PNPLA7がリゾホスファチジルコリン（LPC）を基質としてグリセロホスホコリン(GPC)を生成するリゾホスホリパーゼであることを発見した。PNPLA7欠損マウスの肝臓ではGPCとその下流の代謝物であるコリンおよびメチオニンが大きく減少し、成長遅延、早老、白色脂肪組織の褐色化、低血糖、VLDLの産生低下、ケトン体の増加、脂肪肝などの表現型を示した。また、本マウスは反射・行動異常を示し、大脳皮質の菲薄化や海馬の神経脱落が認められ、さらに質量分析イメージングの結果、脳内のGPCとアセチルコリンの減少が顕著であった。したがって、PNPLA7は肝臓と脳でLPCからGPCを産生する鍵酵素として機能し、PNPLA7欠損マウスが示す表現型の根本的な原因は、本代謝経路が遮断されることによるコリン不足に起因すると結論した。次に、PNPLA7の上流でPCからLPCを産生する酵素の探索を行った結果、同じ分子ファミリーのPNPLA8を同定した。PNPLA8欠損マウスはPNPLA7欠損マウスと類似の表現型を示し、肝臓のコリン・メチオニン代謝経路の代謝物が著減していた。したがって、PNPLA8→PNPLA7経路が肝臓において膜リン脂質（PC）から内因性コリンを動員する主経路であることが明らかとなった。さらに、本代謝経路の全貌解明に向けて、PNPLA7の最類縁酵素であるPNPLA6、及びPNPLA7の下流でGPCからコリンを取り出す候補酵素GDE5の欠損マウスを樹立した。

研究成果

• [国際共同研究] バンダビルト大学/オハイオ州立大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: バンダビルト大学/オハイオ州立大学
• [国際共同研究] アルバータ大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: アルバータ大学
• [雑誌論文] Secreted phospholipase A2 specificity on natural membrane phospholipids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Miki Y, Sato H, Murase R, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 巻: 583 ページ: 101-117
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2016.09.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PNPLA1 has a crucial role in skin barrier function by directing acylceramide biosynthesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Anjo T, Kaneko A, Senoo Y, Shibata A, Takama H, Yokoyama K, Nishito Y, Ono T, Taya C, Muramatsu K, Fukami K, Munoz-Garcia A, Brash AR, Ikeda K, Arita M, Akiyama M, Murakami M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 14609
  • DOI: 10.1038/ncomms14609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 細胞膜のリン脂質二重膜から局所ホルモンが産み出される仕組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: 生物の科学・遺伝 巻: 71 ページ: 163-169
• [雑誌論文] Group X secreted phospholipase A2 releases ω-3 polyunsaturated fatty acids, suppresses colitis and promotes sperm fertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murase R, Sato H, Yamamoto K, Ushida A, Nishito Y, Ikeda K, Kobayashi T, Yamamoto T, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 6895-6911
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.715672
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肝臓における新規ホスファチジンコリン分解経路の代謝恒常性における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平林哲也、毛利美紗、平家圭奈子、徳岡涼美、池田和貴、中田理恵子、北芳博、村上誠.
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] PNPLA7 lysophospholipase is required for normal hepatic choline metabolism and systemic energy homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Mouri M, Shimamura T, Yokoyama K, Murakami M.
  • 学会等名: The 14th IGAKUKEN International Symposium: Igakuken Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Lipid metabolism in health and disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M.
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium: Igakuken Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylethanolamine dynamics in osteoclast fusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie A, Yamamoto K, Murakami M.
  • 学会等名: The 14th IGAKUKEN International Symposium: Igakuken Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Novel roles of the phospholipase A2 family in metabolic regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M.
  • 学会等名: The 7th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: スクリプスフォーラム (米国ラホヤ）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PNPLA7-mediated catabolic pathway for phosphatidylcholine has a crucial role in hepatic choline metabolism and systemic energy homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Mouri M, Tokuoka SM, Kita Y, Nakata R, Ikeda K, Murakami M.
  • 学会等名: The 7th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: スクリプスフォーラム (米国ラホヤ）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
  • 国際学会
• [備考] 東京都医学総合研究所脂質代謝プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/lipid/home_j.html