研究課題
核酸誘導体は抗がん剤、抗ウイルス薬など様々な薬剤として臨床応用されている。中でも抗HIV治療薬さらにはB型肝炎の治療薬として多くの核酸誘導体が服用されている。HIV及びB型肝炎の治療薬は長期投与が必要となるため、これらの核酸誘導体が効かない薬剤耐性ウイルスの出現が問題となる。これらの治療薬開発には薬剤耐性の克服が必要とされるが、現在のところ薬剤耐性機構に抵抗性を持たせる合理的な創薬指針はまだない。本研究では、薬剤耐性を持つ逆転写阻害核酸薬の開発に向けた新たな戦略の開発を目指した。具体的にはウイルスRNA鋳型鎖とプライマーDNA鎖間に不可逆的な共有結合を形成する核酸誘導体を用いた、耐性機構を克服した新規逆転写酵素阻害を提案した。すなわちウイルスRNA鋳型鎖とプライマーDNA鎖間に共有結合が形成された後、薬剤耐性機構であるヌクレオチド除去反応が進行しても、従来の核酸誘導体とは異なり、ウイルスRNA鋳型鎖上に修飾塩基が残り逆転写反応が完全に停止することを期待した。本年度は架橋反応２本鎖DNAを用いたデコイ様機能を利用したHIV-1 逆転写酵素の阻害について検討した。その結果、架橋反応２本鎖DNAはHIV-1 逆転写酵素を捕捉する、すなわちデコイ様機能によりHIV-1 逆転写酵素を阻害できることがわかった。現在までに、このような考え方に基づくHIV-1 逆転写酵素阻害法は報告例がなく、非常に新しい方法論であると考えている。さらにまったく新しい化合物として、核酸結合蛋白に対して、アルキル化する新規架橋反応剤についても検討をおこなった。その結果、モデル蛋白質を用いた検討において、効率来なアルキル化反応が進行することを明らかにした。
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