研究課題/領域番号 |
15K15002
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研究機関 | 京都大学 |
研究代表者 |
松原 和夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (20127533)
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研究分担者 |
中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
今井 哲司 京都大学, 医学研究科, 講師 (80468579)
大村 友博 京都大学, 医学研究科, 助教 (00439035)
中川 俊作 京都大学, 医学研究科, 特定職員 (50721916)
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516) [辞退]
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研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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キーワード | 手足症候群 / 分子標的薬 / ヒト皮膚ケラチノサイト / マウスモデル |
研究実績の概要 |
まず本研究では分子標的薬による皮膚障害の発症メカニズムを明らかにすることを目的とし、ヒト皮膚ケラチノサイトを用いた検討を行った。MTT assayの結果より、細胞生存率は全ての薬物処置によって濃度依存的に減少した。またgefitinib及びerlotinibの処置によりcaspase-3の活性化が認められ、これらの薬物はリン酸化Aktも抑制することが判明した。一方、sunitinib及びsorafenibではcaspase-3の活性化は認められず、Akt及びリン酸化Aktにも変化は認められなかった。しかしながら、同様の処置により、小胞体ストレス存在下で発現亢進することが知られている GRP78 mRNA の増加が認められた。Aktのリン酸化は細胞の生存・増殖に必要な分子として広く知られており、これらの結果から、HaCaT細胞においてgefitinib及びerlotinibはEGFR非依存的にAktのリン酸化を抑制し、最終的にcaspase-3依存的な細胞死を起こしている可能性が示唆された。それに対しsunitinib及びsorafenibはAktシグナルに対して影響しない可能性が考えられ、caspase-3非依存的な細胞障害または増殖抑制により、濃度依存的に細胞生存率が低下した可能性が考えられた。これらの研究結果に基づき、次のステップとしてマウスにgefitinibあるいはerlotinibを反復経口投与し(モデル1:それぞれ50mg/kg、9日間連日経口投与;モデル2:50mg/kg、5日経口投与2日休薬を 1 クールとして4クール繰り返し)、手足症候群モデルマウスの作製を試みた。しかしながら、いずれの群においても疼痛閾値の変化、皮膚状態の変化、ならびにHE染色・マッソントリクローム染色やIba1陽性マクロファージの浸潤といった組織科学的な変化は全く認められなかった。
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