血中滞留/骨髄指向型抗酸化アルブミンの創製と包括的放射線防護療法への応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15008
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
• 研究分担者: 異島 優 徳島大学, 薬学部, 准教授 (00457590) ; 田口 和明 崇城大学, 薬学部, 助教 (90621912) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 機能性アルブミン / 包括的放射線防護療法 / 抗酸化アルブミン / 体内動態特性 / リポソーム

研究実績の概要

本研究では、未だ有効な治療法が確立していない急性放射線症候群に対する新規抗酸化剤の開発を目的として企図された。具体的には、我々が構築してきたアルブミン創薬技術を駆使して、①血中滞留性に富むポリチオール化ヒト血清アルブミン(HSA)と②細胞透過型のグルタチオンパーサルファイドをジスルフィド結合により融合し、細胞内外で持続的に機能するハイブリッド型抗酸化アルブミンを設計した。本ハイブリッド抗酸化剤の体内動態特性を検討したところ、当初期待していたように、ポリチオール化HSAは未処理HSAと同等の血中滞留性を有し、グルタチオンパーサルファイド部分はHSA部分から解離して臓器中に移行することが、健常及び放射線照射マウスにおいて明らかにすることができた。次に、放射線照射により作製した臓器障害マウスに対するハイブリッド抗酸化アルブミンの予防投与による臓器保護効果を検証したところ、抗酸化剤投与群では、生存率の有意な改善が示された。この効果はアスコルビン酸、N-アセチルシスティン、あるいは構成因子であるHSAやグルタチオンよりも有意に優れていた。また、これらの結果を反映して、線量減少率の程度はハイブリッド抗酸化アルブミンが最も大きかった。病理学的所見においてもハイブリッド抗酸化アルブミンによる臓器保護効果が顕著であった。ただし今回は、放射線照射後にハイブリッド抗酸化アルブミンの後投与を行い臓器保護効果を解析する検討を行うことができなかった。この点は、本製剤の適応範囲を規定する重要な課題であるため、後投与の時間を変化させながら詳細に検討する必要がある。しかしながら、ハイブリッド抗酸化アルブミンが、抗酸化及び抗アポトーシス作用を細胞内外で持続的に発揮することにより、予防的に放射線誘発臓器障害を抑制したことは放射線防護剤の開発に際し、重要な基盤データになるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Oral branched-chain amino acid granules improve structure and function of human serum albumin in cirrhotic patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Setoyama H, Tanaka M, Nagumo K, Naoe H, Watanabe T, Yoshimaru Y, Tateyama M, Sasaki M, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T, Sasaki Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: － ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1281-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Binding of Silibinin, the Main Constituent of Silymarin, to Site I on Human Serum Albumin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Sato H, Minagoshi S, Kyubun K, Anraku M, Miyamura S, Watanabe H, Taguchi K, Seo H, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 40 ページ: 310-317
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00790.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Shibata A, Chuang VTG, Sawa T, Ihara H, Watanabe H, Xian M, Ouchi Y, Shimizu T, Ando H, Ukawa M, Ishida T, Akaike T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Anal Chim Acta. 巻: 969 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of the Pharmacokinetic Properties of Hemoglobin-Based Oxygen Carriers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamasaki K, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Funct Biomater. 巻: 8 ページ: 0
  • DOI: 10.3390/jfb8010011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Implications Associated With the Posttranslational Modification-Induced Functional Impairment of Albumin in Oxidative Stress-Related Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Imafuku T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: S0022-3549 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.03.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-acetyl-L-methionine is a superior protectant of human serum albumin against post-translational oxidation as compared to N-acetyl-L-tryptophan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kouno Y, Anraku M, Yamasaki K, Okayama Y, Iohara D, Nakamura H, Maruyama T, Hirayama F, Kragh-Hansen U, Otagiri, M
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 6 ページ: 266-274
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.04.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human serum albumin hydropersulfide is a potent reactive oxygen species scavenger in oxidative stress conditions such as chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Ishima Y, Ikeda M, Sato H, Imafuku T, Chuang VT, Ouchi Y, Abe T, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 479 ページ: 578-583
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.113.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound hemoglobin vesicles ameliorate multiorgan injuries induced by severe acute pancreatitis in mice by their anti-inflammatory and antioxidant properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Sakai H, Yamasaki K, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Int J Nanomedicine. 巻: 11 ページ: 5611-5620
  • DOI: https://doi.org/10.2147/IJN.S118185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Therapeutic application of bone marrow-targeted liposome ～Encapsulation of erythropoietin for renal anemia treatment～ (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Taguchi, Toru Maruyama, Keitaro Sou, Masaki Otagiri
  • 学会等名: International Symposium on Drug Delivery and Pharmaceutical Sciences: Beyond the History (ISDDPS)
  • 発表場所: Kyoto Reserch Park（京都府・京都市)
  • 年月日: 2017-03-09 – 2017-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] クラッシュ症候群モデルラットに対する一酸化炭素付加赤血球の有用性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸山徹、大柿滋、永崎太清、柳澤 洋輝、永尾 紗理、田口 和明、渡邊 博志、小田切 優樹
  • 学会等名: 第23回日本血液代替物学会年次大会
  • 発表場所: 早稲田大学西早稲田キャンパス（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-11-24 – 2016-11-25
• [学会発表] NASH病態におけるDDS戦略の限界と一酸化窒素による治療抵抗性の克服 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田 仁志、異島 優、皆吉 勇紀、一水 翔太、柳澤 洋輝、 渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科・薬学部（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-18
• [学会発表] 新規酸化ストレス早期発見に向けた血清パースルフィド定量の有用性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島 優、渡邊博志、石田竜弘、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科・薬学部（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-18
• [学会発表] Albumin as Nitric Oxide-Traffic Protein : Novel Anticancer Agent (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri, Yu Ishima, Toru Maruyama
  • 学会等名: International Conference On Nanomedicine And Nanobiotechnology 2016
  • 発表場所: Paris（France)
  • 年月日: 2016-09-28 – 2016-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] バイオミメティックな一酸化炭素デリバリーによる炎症性腸疾患の治療効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永尾 紗理、田口 和明、酒井 宏水、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ 静岡コンベションアーツセンター（静岡県・静岡市）
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-07-01
• [学会発表] 組換え型高マンノース付加アルブミンを担体とした肝クッパー細胞指向性インターフェロンα2bの設計と肝保護効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 皆吉 勇紀、前田 仁志、渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ 静岡コンベションアーツセンター（静岡県・静岡市）
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-07-01
• [学会発表] Therapeutic Impact of Liver-Targeted Nitric Oxide Releasing Nano-Antioxidant on NASH (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Maeda, Yu Ishima, Yuki Minayoshi, Shouta Ichimizu, Hiroshi Watanabe, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 1st Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics
  • 発表場所: 京都教育文化センター（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-24 – 2016-06-25
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト血清アルブミン－オクタン酸ナトリウム－N-アセチル-L-メチオニン三元複合体のX線結晶構造解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田切優樹、河合聡人、河野陽介、安楽誠、山崎啓之
  • 学会等名: 日本薬剤学会第31年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場および岐阜都ホテル（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21