腫瘍血管の正常化誘導機構の解明と誘導分子スクリーニング法の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15054
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 冨田 修平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)
• 研究分担者: 松永 慎司 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30704910)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 腫瘍血管 / 血管リモデリング / PHD阻害剤 / HIF / 低酸素

研究実績の概要

腫瘍血管は、正常血管と異なり血管組織の構造的・機能的に脆弱であることが知られている。このことに起因する血流や血管透過性の変化が、酸素や栄養分の供給や薬剤の腫瘍組織への送達を低下させ、ひいては放射線治療や薬物治療に対する抵抗性獲得に寄与している。すなわち、腫瘍に対して成熟血管の形成が治療の感受性を決定する要因と考えられる。しかし、脆弱な腫瘍血管を正常血管に形質変化させる分子機構や方法について未だ詳細は不明である。本研究では、最近申請者が見出した、プロリル水酸化酵素（PHD）阻害剤による腫瘍血管の正常様血管への誘導についてその分子機序を解明して、さらに腫瘍血管の正常化を誘導する化合物のスクリーニング法を確立して新規抗腫瘍治療法開発のための研究基盤を推進する。そのために、PHD阻害剤による腫瘍血管の正常血管への誘導についてその分子機序を解明して正常化機序に必須の分子群の同定を試みる。それらの情報をもとに既存薬剤でPHD阻害剤と同様の効果を示すものを探索するシステムを構築する。また、同定された薬剤を腫瘍移植モデルに投与して腫瘍血管の正常化と腫瘍内への薬物送達の改善効果について検証する。
本研究の成果として，PHD阻害剤による腫瘍血管の正常化様形質変化のメカニズムからHIFシグナルを介するメカニズムに依存することは，HIFシグナル関連阻害剤による間接的に検証できたが，詳細なメカニズムについては今後の課題となった。しかし本研究の最大の研究成果は，PHD阻害剤処置した腫瘍血管の形質変化により既存の抗癌剤の感受性を高める抗腫瘍効果が観察され，その結果としてこれまでの癌治療法とは異なる観点に基づき腫瘍血管形成の正常化による新規抗癌剤治療法の技術開発の可能性を示したことである。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of hypoxia inducible factor-1α in the temporomandibular joint. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mino-Oka A, Izawa T, Shinohara T, Mori H, Yasue A, Tomita S, Tanaka E
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 73 ページ: 274-281
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2016.10.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary tryptophan alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis through aryl hydrocarbon receptor in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Islam J, Sato S, Watanabe K, Watanabe T, Ardiansyah, Hirahara K, Aoyama Y, Tomita S, Aso H, Komai M, Shirakawa H
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 42 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2016.12.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) in endocrine therapy for stage IV breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iimori N, Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Takashima T, Tomita S, Hirakawa K, Ohira M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170634
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumour blood vessel normalisation by prolyl hydroxylase inhibitor repaired sensitivity to chemotherapy in a tumour mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Matsunaga S, Imanishi M, Maekawa Y, Kitano H, Takeuchi H, Tomita S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep45621
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1α in smooth muscle cells protects against aortic aneurysms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Chiba Y, Tomita N, Matsunaga S, Nakagawa T, Ueno M, Yamamoto K, Tamaki T, Tomita S
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 36 ページ: 2158-2162
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307784
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 低酸素と生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平，木平孝高，玉置俊晃
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24 ページ: 26-31
• [雑誌論文] 血管リモデリング形成における低酸素誘導因子の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹，冨田修平
  • 雑誌名: 血管 巻: 39 ページ: 127-132
• [学会発表] 血管リモデリングにおける平滑筋由来HIF-1αの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡）
  • 年月日: 2017-02-10 – 2017-02-10
• [学会発表] Role of hypoxia-inducible factor-1alpha in vascular remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Tomita
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2016-12-10 – 2016-12-10
• [学会発表] 血管リモデリングにおける低酸素応答性転写因子HIF-1αの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-11-30
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科分子病態薬理学ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/departments/bunshi-pharmacology.shtml
• [産業財産権] 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤、癌治療剤、及び癌治療用医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 冨田修平・松永慎司
  • 権利者名: 冨田修平・松永慎司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-171299
  • 出願年月日: 2016-09-01