癌浸潤性獲得におけるArf6 mRNA G-quadruplex構造の役割と意義

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15057
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学研究科, 教授 (40187282)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Arf6 / G-quadruplex / KRAS / eIF4A / mRNA翻訳 / 癌悪性度進展

研究実績の概要

私共は低分子量G蛋白質Arf6を中心とし、Arf6活性化因子であるGEP100とArf6シグナル下流因子であるAMAP1、さらに、AMAP1の結合相手EPB41L5からなる癌特異的経路を見出し、本経路の異常高発現が癌の浸潤・転移、並びに、抗癌剤抵抗性を促進することを明らかにしている。EPB41L5は本来は間充織に発現する。従って、本経路は癌特異的な間充織経路であり、分子機構として、β1 integrin ダイナミックス亢進とE-カドヘリン接着阻害を行ない、癌細胞の上皮間充織（EMT）プログラムの実行する経路であることを明らかにしている。続いて、癌細胞における本経路因子群の異常高発現に関して解析したが、Arf6 mRNA 5'-untranslated regionに典型的なG-quadruplex構造が存在する事を見いだした。本研究は、癌におけるArf6異常高発現の分子機構を明らかにすることを目的とした。
KRAS遺伝子の変異や、KRASの異常活性化は多くの癌で見られる。特に膵癌では、その95%以上にKRASの活性化型変異が報告されている。本研究においては、膵癌KRAS変異によってArf6 mRNAのeIF4A依存的翻訳が上昇することを見出し、その過程にはPDCD4遺伝子の発現抑制が関与すること、KRAS変異とPDCD4抑制をつなぐ機構に関しても全ゲノム発現解析を行い詳細を明らかにした。
他の研究費で得られた結果とも合わせ、膵癌では発癌過程と悪性度進展とが並行して起こること、従って、その悪性予後の分子的実態とその詳細を共に明らかにした。論文は現在投稿準備中であり、本研究は当初目的を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] Arf6 and its ZEB1-EPB41L5 mesenchymal axis are required for both mesenchymal- and amoeboid-type invasion of cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Handa H, Hashimoto A, Hashimoto S, Sabe, H.
  • 雑誌名: Small GTPases 巻: 14 ページ: 28
  • DOI: 10.1080/21541248.2016.1249043
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of the mesenchymal protein EPB41L5 correlates with poor prognosis of head and neck squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Sato H, Oikawa T, Onodera Y, Nam JM, Hashimoto A, Fukunaga K, Hatanaka KC, Hatanaka Y, Matsuno Y, Fukuda S, Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Comm. Signal. 巻: 14 ページ: 28
  • DOI: 10.1186/s12964-016-0151-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquired platinum resistance involves epithelial-to-mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kosaka T, Miyazaki Y, Mikami S, Niwa N, Otsuka Y, Minamishima YA, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Sabe H, Okada Y, Suematsu M, Oya M.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 ページ: e83654
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZEB1 induces EPB41L5 in the cancer mesenchymal program that drives ARF6-based invasion, metastasis, and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Sabe H.
  • 雑誌名: Oncogenesis. 巻: 5 ページ: e259
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.60
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Rho guanine nucleotide exchange factor ARHGEF5 promotes tumor malignancy via epithelial-mesenchymal transition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komiya Y, Onodera Y, Kuroiwa M, Nomimura S, Kubo Y, Nam JM, Kajiwara K, Nada S, Oneyama C, Sabe H, Okada M.
  • 雑誌名: Oncogenesis. 巻: 5 ページ: e258
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.59
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Oikawa T, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Otsuka Y, Handa H, Onodera Y, Nam JM, Oneyama C, Okada M, Fukuda M, Sabe H.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 213 ページ: 81-95
  • DOI: 10.1083/jcb.201510002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Mikami S, Sugino H, Yoshikawa A, Hashimoto A, Onodera Y, Furukawa S, Handa H, Oikawa T, Okada Y, Oya M, Sabe H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 ページ: 10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] がん細胞における小胞輸送経路を介したミトコンドリア分布制御と活性酸素お よび放射線への耐性 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Hiroki Shirato, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ（広島市）
  • 年月日: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [学会発表] p53 antagonizes EZH2 function to maintain epithelial integrity (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Yasuhito Onodera, Haruka Handa, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yutaka Suzuki, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Tumor responsiveness to mevalonate pathway inhibitors require overexpression of the Arf6 pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Yasuhito Onodera, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] 癌的代謝亢進によるミトコンドリア空間配置：転移性癌の治療抵抗性について (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第11回Basic Research Urology Seminar(BURS)
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル千歳（千歳市）
  • 年月日: 2016-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] Malignant phenotype mediated by metabolism, transport and compartmentalization (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Mina Bissell, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都市）
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [学会発表] Arf6 is a core driver of mesenchymal invasion and metastasis, and therapeutic resistance of different types of cancers under RTK and GPCR signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, and Yasuhito Onodera
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都市）
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 生化学講座分子生物学教室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/