発がん初期捕捉に基づく「正常発達逸脱によるがん発生機構」解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15079
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 癌 / 発生・分化

研究実績の概要

小児がんは遺伝子変異が極めて少ない。何故、遺伝子変異がないのにがんになるのか？この課題に迫るために、私たちはがん発生初期を捉える新しい技術開発を行い、がん発生極初期の細胞のスフェア培養に成功した。これにより、神経芽腫モデルでは、がん化が組織学的に明らかでない胎児期中期に、がん形質の獲得が起こることを見出した。以上を基盤に小児がんの発生機構を解くことが本研究の目的であった。得られた結論は、用いた神経芽腫モデルではエピジェネティックな制御ががん形成に重要であること、EZH2が治療のための優れた分子標的となることであった。
マウス神経芽腫腫瘍スフェア培養法によって、E13.5の時期からMYCN Tgマウス交感神経節からは継代可能なスフェアを培養でき、腫瘍形成能があることを明らかにした。そこで、野生型およびMYCN TgマウスのE13.5交感神経節スフェアについて遺伝子発現アレイを用いた解析を行った。その結果、MYCN下流遺伝子群をはじめ、特徴的な機能を持つ遺伝子群が1.5倍以上の有意な変化を示した。殊にポリコーム抑制複合体2（PRC2）の標的遺伝子の変化が特徴的であった。DNAメチル化をMBDシークエンスで解析すると野生型とMYCN Tgマウスとの間に差を認めた。プロモーター領域のDNAメチル化に焦点を当てて、それを遺伝子発現解析結果と組み合わせると、プロモーター領域のDNAメチル化が起き発現が抑制されている遺伝子の組合せ度数が患者の予後と強く相関することが分かった。一方、E13.5交感神経節スフェアやMYCN Tgマウス腫瘍などを材料にゲノム変化をアレイCGH、エクソームシークエンスで解析したところ、ゲノムレベルの異常はほとんど見られず、この結果もヒト神経芽腫のデータと合致した。さらに、PRC2の中核分子EZH2の阻害剤を用いるとMYCN Tgマウスの腫瘍形成を著しく抑えた。

研究成果

• [雑誌論文] Correction of spherical aberration in multi-focal multiphoton microscopy with spatial light modulator. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Konno A, Ohbayashi Y, Inoue T, Matsumoto A, Uchimura K, Kadomatsu K, Okazaki S.
  • 雑誌名: Opt Express. 巻: 25(6) ページ: 7055-7068.
  • DOI: 10.1364/OE.25.007055.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency of a sulfotransferase for sialic acid-modified glycans mitigates Alzheimer's pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Takeda-Uchimura Y, Foyez T, Ohtake-Niimi S, Narentuya, Akatsu H, Nishitsuji K, Michikawa M, Wyss-Coray T, Kadomatsu K, Uchimura K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114(14) ページ: E2947-E2954.
  • DOI: 10.1073/pnas.1615036114.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GlcNAc6ST-1 regulates sulfation of N-glycans and myelination in the peripheral nervous system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T, Hayashi A, Handa-Narumi M, Yagi H, Ohno N, Koike T, Yamaguchi Y, Uchimura K, Kadomatsu K, Sedzik J, Kitamura K, Kato K, Trapp BD, Baba H, Ikenaka K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 42257.
  • DOI: 10.1038/srep42257.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Growth Factor Midkine Promotes T-Cell Activation through Nuclear Factor of Activated T Cells Signaling and Th1 Cell Differentiation in Lupus Nephritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Maeda K, Sato W, Kosugi T, Sato Y, Kojima H, Kato N, Ishimoto T, Tsuboi N, Uchimura K, Yuzawa Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 187(4) ページ: 740-751.
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.12.006.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dissecting the interaction between tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) and low density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1): Development of a "TRAP" to increase levels of TIMP-3 in the tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Scilabra SD, Yamamoto K, Pigoni M, Sakamoto K, Muller SA, Papadopoulou A, Lichtenthaler SF, Troeberg L, Nagase H, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Matrix Biol. 巻: 59 ページ: 69-79.
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2016.07.004.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nogo receptor 1 is expressed in both primary cultured glial cells and neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ukai J, Imagama S, Ohgomori T, Ito Z, Ando K, Ishiguro N, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 78(3) ページ: 303-311.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced molecular size and altered disaccharide composition of cerebral chondroitin sulfate upon Alzheimer's pathogenesis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Ohtake-Niimi S, Kadomatsu K, Uchimura K.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 78(3) ページ: 293-301.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Tonami Y, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Jan Koster, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 31615.
  • DOI: 10.1038/srep31615.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Midkine Deteriorates Cardiac Remodeling via Epidermal Growth Factor Receptor Signaling in Chronic Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Shishido T, Takahashi T, Watanabe T, Netsu S, Kinoshita D, Narumi T, Kadowaki S, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyamoto T, Kishida S, Kadomatsu K, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 67(5) ページ: 857-865.
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06922.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative morphometric analysis of microglia in the spinal cord of SOD1(G93A) transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohgomori T, Yamada J, Takeuchi H, Kadomatsu K, Jinno S.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 巻: 43(10) ページ: 1340-1351.
  • DOI: 10.1111/ejn.13227.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basigin Promotes Cardiac Fibrosis and Failure in Response to Chronic Pressure Overload in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Satoh K, Ikeda S, Sunamura S, Otsuki T, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miyata S, Mukherjee R, Spinale FG, Kadomatsu K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36(4) ページ: 636-646.
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306686.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Keratan Sulfate Regulates the Switch from Motor Neuron to Oligodendrocyte Generation During Development of the Mouse Spinal Cord. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Ishino Y, Jiang W, Yoshimura T, Takeda-Uchimura Y, Uchimura K, Kadomatsu K, Ikenaka K.
  • 雑誌名: Neurochem Res. 巻: 41(1-2) ページ: 450-462.
  • DOI: 10.1007/s11064-016-1861-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Sulfated glycans regulate autophagy and axon regenetation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: SfN-Neuroscience2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マスタープランの現状についてー統合的生命科学研究推進プラットフォームー (2016)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第14回 糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • 発表場所: ソラシティ コンファレンスセンター（東京お茶の水、東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-11-01 – 2016-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of axon regeneration inhibition after neuronal injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: Freiburg/Adelaide/Nagoya Annual Symposium
  • 発表場所: The University of Adelaide, Australia
  • 年月日: 2016-10-17 – 2016-10-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 硫酸化糖鎖によるオートファジーと軸索再生の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第57回 日本生化学会 中国・四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学 岡豊キャンパス（高知県南国市）
  • 年月日: 2016-05-27 – 2016-05-28
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of Axon Regeneration and its Inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: Fourth Midkine Symposium
  • 発表場所: Budapest, Hungary (Hungarian Institution of Foreign Affairs & Trade)
  • 年月日: 2016-04-28 – 2016-04-30
  • 国際学会 / 招待講演