選択的ユビキチン化阻害剤を用いたミスセンス病の治療法開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15091
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 分子病理学 / 筋ジストロフィー / 創薬開発 / タンパク質分解系 / ユビキチン

研究実績の概要

ミスセンス変異による疾患群の病態生理学の解明されるべき課題の一つに試験管内のタンパク質の機能と細胞・生体内機能のギャップがある。すなわち、ミスセンス変異により当該タンパク質の試験管内での機能は正常型に比べ低下するものの部分的に残存しているにもかかわらず細胞内では機能が認められない場合がある。これまでは、当該遺伝子の必要性・閾値、もしくは redundancy によりこの現象は説明されてきたが、近年、細胞内で変異タンパク質が不良タンパク質として認識されユビキチン・プロテアゾーム経路にて分解され、結果として当該タンパク質が存在できなくなるという新しい機序の存在が明らかにされようとしている。例えば、肢帯型筋ジストロフィー (Limb-Girdle Muscular Dystrophy : LGMD) の type2D の場合、ジストロフィンと会合してジストロフィン糖タンパク質複合体を形成する細胞膜糖タンパク質の一群であるα-サルコグリカン (α-sarcoglycan : SGCA) 遺伝子の変異が原因であるが、試験管内では 30 % 程度の複合体形成活性が残存する。一方、患者細胞内では SGCA タンパク質自体が検出できず、最近、イタリアのSandonà 博士らは研究代表者が発見したシノビオリンがその分解の中心的役割を成すことを報告した。本研究により全身性のノックアウトマウスの骨格筋においてもミトコンドリアの集積が認められることから、筋組織においてもシノビオリンによるミトコンドリア制御機構が存在することが示唆されていた。さらに、平成28年度、心筋・骨格筋特異的muscle creatine kinase (MCK) プロモーターによりドライブされるCre 発現マウスを用いた 筋肉特異的シノビオリン KO マウス (MCK-cre Syvnfl/fl) マウスの作製が完了した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory effects of ubiquitination of synoviolin by PADI4. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Fujita H, Yagishita N, Yamano Y, Okubo Y, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Mol. Med. Rep 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Study of Brain Metabolism in Fibromyalgia by Positron Emission Tomography (2017)
  • 著者名/発表者名: Usui C, Soma T, Hatta K, Aratani S, Fujita H, Nishioka K, Machida Y, Kuroiwa Y, Nakajima T, Nishioka K
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 巻: 75 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2017.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine hypothalamic destruction with vascular cell apoptosis subsequent to combined administration of human papilloma virus vaccine and pertussis toxin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Fujita H, Kuroiwa Y, Usui C, Yokota S, Nakamura I, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Sci.Rep 巻: 6 ページ: 36943
  • DOI: 10.1038/srep36943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch2 signaling regulates the proliferation of murine bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells via c-Myc expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukio S, Mabuchi Y, Miyamoto K, Araki D, Niibe K, Houlihan DD, Morikawa S, Nakagawa T, Nakajima T, Akazawa C, Hori S, Okano H, Matsuzaki Y
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11（11） ページ: 0165946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165946
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of fibromyalgia involving pain throughout the body treated with site-specific targeted pain control (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima F, Aratani S, Fujita H, Nakatani K, Makita K, Nakajima T
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 5 ページ: 1027
  • DOI: 10.1186/s40064-016-2572-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 inhibits the proteasomal degradation of homocysteine-inducible endoplasmic reticulum protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Tanabe-Fujimura C, Fujita Y, Abe C, Nanakida Y, Kun Zou, Liu J, Liu S, Nakajima T, Komano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 473（4） ページ: 1276-1280
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adverse effects of human papolloma virus vaccination on central nervous system:Neuro-endocrinological disorders of hypothalamo-pituitary axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirai T,Kuroiwa Y,Hayashi T,Uchiyama M,Nakamura I,Yokota S, Nakajima T, Iguchi Y
  • 雑誌名: The Autonomic Nervous System 巻: 53（1） ページ: 49-64
  • 査読あり
• [学会発表] 関節リウマチにおける転写後修飾による多重化シグナル調節機構の解析。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒谷聡子、藤田英俊、八木下尚子、山野嘉久、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 第 3 回 JCR ベーシックリサーチカンファレンス
  • 発表場所: アキバホール(東京 千代田区）
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [学会発表] リウマチ発症因子シノビオリンによる新規エネルギー代謝機構の解明。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田英俊、荒谷聡子、八木下尚子、山野嘉久、須藤カツ子、内野博之、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 第 3 回 JCR ベーシックリサーチカンファレンス
  • 発表場所: アキバホール(東京 千代田区）
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [学会発表] シノビオリンが拓く慢性炎症・関節リウマチの病態メカニズムと新規治療法の開発。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島利博
  • 学会等名: 第 31 回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県 福岡市)
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-14
• [学会発表] シノビオリン阻害剤の探索。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田英俊、荒谷聡子、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第 8 回学術集会
  • 発表場所: KFC Hall & Rooms(東京 墨田区)
  • 年月日: 2016-09-17 – 2016-09-18
• [学会発表] マウスモデルを用いたシノビオリン阻害活性を有する天然物の効果の検証。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田英俊、荒谷聡子、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第 8 回学術集会
  • 発表場所: KFC Hall & Rooms(東京 墨田区)
  • 年月日: 2016-09-17 – 2016-09-18
• [学会発表] ヒトにおけるシノビオリン阻害剤の効果の検証。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田英俊、荒谷聡子、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第 8 回学術集会
  • 発表場所: KFC Hall & Rooms(東京 墨田区)
  • 年月日: 2016-09-17 – 2016-09-18
• [学会発表] 新規自己炎症症候群モデルマウスの樹立とシノビオリン阻害剤の効果。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島利博
  • 学会等名: 第 17 回 運動器科学研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪府 大阪市）
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-03
• [学会発表] リウマチ発症因子シノビオリンによるエネルギー代謝調節の解明。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田英俊
  • 学会等名: 第17 回 運動器科学研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪府 大阪市）
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-03
• [学会発表] シノビオリン阻害剤の実用化に向けて。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒谷聡子
  • 学会等名: 第 17 回 運動器科学研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪府 大阪市）
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-03
• [学会発表] Synoviolin, as a novel factor for understanding obesity and metabolic disorders based on chronic inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Nakajima T
  • 学会等名: International Conference on Obesity and Chronic Diseases (ICOCD-2016)
  • 発表場所: Las Vegas(USA）
  • 年月日: 2016-07-25 – 2016-07-27
  • 国際学会
• [学会発表] E3 Ubiquitin ligase synoviolin inhibitors has effects on obesity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Fujita H, Yagishita N*, Yokota M, Nishioka K, Nakajima T
  • 学会等名: International Conference on Obesity and Chronic Diseases (ICOCD-2016)
  • 発表場所: Las Vegas(USA）
  • 年月日: 2016-07-25 – 2016-07-27
  • 国際学会
• [学会発表] Synoviolin, as a new stellar factor for understanding chronic inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T
  • 学会等名: MOSCOW INTERNATIONAL FORUM OF BONES AND JOINTS DISORDERS/THE INTERNATIONAL SCHOOL CONFERENCE(ISC)
  • 発表場所: Moscow（Russia ）
  • 年月日: 2016-04-18 – 2016-04-21
  • 国際学会
• [備考] 東京医科大学医学総合研究所運動器科学研究部門
  • URL: http://toshinakajima2014.wixsite.com/tokyomed