ヘルペスウイルス糖タンパク質の２重標的化改変によるがん治療ベクターの特異性の増強

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15144
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 内田 宏昭 東京大学, 医科学研究所, 講師 (20401250)
• 研究分担者: 小島 正樹 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (90277252) ; 田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腫瘍溶解性ウイルス療法 / 遺伝子治療 / 抗体 / がん / ヘルペスウイルス

研究実績の概要

単純ヘルペスウイルス（HSV）を用いたウイルス療法は広く臨床研究が進行中であり、ついに米国FDAにより医薬品として承認される段階にまで至った。今日までの臨床研究で用いられてきた腫瘍溶解性ウイルスは正常細胞にも一旦は侵入（エントリー）してしまう。一方、申請者らは最近、HSVの標的化改変に独自に成功した。ウイルス表面のエンベロープの糖タンパク質gDを本来の受容体に結合不能とすると同時に、epidermal growth factor receptor（EGFR）・carcinoembryonic antigen（CEA）・epithelial cell adhesion molecule（EpCAM）などのがん細胞表面抗原に対する単鎖抗体を挿入することにより、標的がん細胞のみに効率良くエントリーする標的化HSVを構築することに成功した。動物実験では、マウス皮下腫瘍モデルにて標的化ウイルスの腫瘍内投与により強力な抗腫瘍効果を認めた上、標的化ウイルスを経静脈投与するとウイルスの腫瘍への強い集積（正常臓器の100-1,000倍）を認めた。さらにマウスの毒性評価では、標的化ウイルスは野生型ウイルスの致死量の10万倍の粒子数を投与してもマウスに異常を生じないという有望な成果を得た。
残る重要な課題として、がん抗原の多くは完全にはがん特異的でなく正常細胞にも多少の発現が見られるという問題がある。そこで本研究では、がん細胞を正常細胞と区別するための標的分子を１つではなく２つ同時に利用することにより、さらに厳密にがん細胞をターゲティングする方法の開発に取り組んだ。
本研究の成果は高い治療効果と安全性を両立した革新的なバイオ医薬として臨床医学への実用化が期待できる。さらに、本研究の成果は特異的な遺伝子導入発現の基盤技術として広く医学・生物学研究に応用されうる点、非常に大きな波及効果が見込まれる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Pittsburgh
• [雑誌論文] Development of an oncolytic HSV vector fully retargeted specifically to cellular EpCAM for virus entry and cell-to-cell spread. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Uchida H, Shiroyama T, Okubo Y, Suzuki T, Ikeda H, Yamaguchi M, Miyagawa Y, Fukuhara T, Cohen JB, Glorioso JC, Watabe T, Hamada H, Tahara H.
  • 雑誌名: Gene Therapy. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi:10.1038/gt.2016.17
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A newly developed anti-Mucin 13 monoclonal antibody targets pancreatic ductal adenocarcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishii Y, Yamaguchi M, Kimura Y, Hasegawa T, Aburatani H, Uchida H, Hirata K, Sakuma Y.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology. 巻: 46 ページ: 1781-1787
  • DOI: doi: 10.3892/ijo.2015.2880.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大腸癌の遺伝子治療・ウイルス療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭, 田原秀晃
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 1077 ページ: 569-573
• [学会発表] がん細胞のみに侵入可能な標的化改変ヘルペスウイルスの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 腫瘍細胞表面抗原を介して侵入する標的化単純ヘルペスウイルスベクターの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 城山智貴, 内田宏昭, 大久保優, 柴田智子, 福原武志, 山口美樹, Justus B. Cohen, Joseph C. Glorioso, 渡部徹郎, 濱田洋文, 田原秀晃
  • 学会等名: 第7回血液疾患免疫療法研究会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [学会発表] Exploration of cancer-targeting antibodies using an HSV-based screening system for development of novel HSV vectors fully retargeted to cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-07-24 – 2015-07-26
• [学会発表] がん細胞表面抗原を介して細胞内侵入する標的化改変単純ヘルペスウイルスベクターの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田宏昭
  • 学会等名: 第56回日本臨床ウイルス学会
  • 発表場所: 岡山大学鹿田キャンパス（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-06-13 – 2015-06-14
  • 招待講演
• [備考] 東京大学医科学研究所先端医療研究センター臓器細胞工学分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/sur+trans/sur+be/index.html