睡眠障害はなぜ病気を引き起こすのか？

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15147
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 睡眠障害ストレス / ゲートウェイ反射 / 炎症

研究実績の概要

本研究は、睡眠障害を局所神経活性化の制御不能ととらえ、炎症をどのように増悪させるかについて包括的に理解することを目指すものである。睡眠障害によるストレスは多くの疾患を増悪させることが知られているが、その詳細な分子機構は明らかとなっていない。申請者はこれまで局所神経活性化による免疫細胞の侵入口形成機構とその病態への寄与について解析し、「ゲートウェイ反射」として報告してきた。本申請では、睡眠障害ストレスが引き起す炎症の増悪機構の詳細を明らかとするとともに、二次的に引き起される中枢神経系、末梢臓器の変容についても解析を行い、これまで曖昧な表現をされてきた睡眠障害などによるストレスが全身性に与える影響について、包括的に解明することを目的とする。
本年度は、まず睡眠障害を誘導する素因である疼痛が、病態の再発を誘導することを明らかとした。また睡眠障害自体の炎症への影響を解析するために睡眠障害ストレスモデルの確立を行った。さらに多発性硬化症モデル：Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)への影響を解析した。睡眠障害モデル作製は無事に完了し、睡眠パターンの乱れが生じることを確認した。さらに、EAEを誘導するために病因ヘルパーT細胞を移入すると、その病態の顕著な増悪が確認された。今後は、まず睡眠障害ストレスを受けたマウスでの中枢神経組織での免疫細胞の集積場所を同定する。その後、過度のストレスがどのような神経回路を活性化することで、その固有の侵入口を形成するかについて、神経のトレーサー等を用いて解析を行う。さらに本表現系に重要な神経伝達物質やケモカイン、サイトカインを同定し、その分子機構の詳細を明らかとする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、睡眠障害を誘導する素因の１つである疼痛が、病態の再発を誘導することを明らかとした。また睡眠障害モデル作製は完了し、睡眠パターンの乱れが生じることを確認した。さらに、EAEを誘導するために病因ヘルパーT細胞を移入すると、その病態の顕著な増悪が確認された。今後は、神経の活性化に着目し、詳細な分子機構を明らかとして行く予定である。

今後の研究の推進方策

今後は、まず睡眠障害ストレスを受けたマウスでの中枢神経組織での免疫細胞の集積場所を同定する。その後、過度のストレスがどのような神経回路を活性化することで、その固有の侵入口を形成するかについて、神経のトレーサー等を用いて解析を行う。さらに本表現系に重要な神経伝達物質やケモカイン、サイトカインを同定し、その分子機構の詳細を明らかとする。

次年度使用額が生じた理由

納品が間に合わなかったために次年度使用額が生じた

次年度使用額の使用計画

すでに発注済みである

研究成果

• [雑誌論文] Strong TCR-mediated signals suppress integrated stress responses induced by KDELR1 deficiency in naive T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D. Y. Arima, M. Tsuruoka, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, K. Higuchi, H. Ogura, T. Atsumi, M. Murakami.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28(3) ページ: 117-126
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv059
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of inflammation amplifier-induced growth factor expression in the development of inflammatory diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, I., D. Kamimura, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol. 巻: 35(5) ページ: 365-78
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Naive T cell homeostasis regulated by stress responses and TCR signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., T. Atsumi, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, H. Suzuki, K. Katsunuma, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, H. Ogura, T. Hirano, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 6 ページ: Article 638
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00638
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Klotho-related molecules upregulated by smoking habit in apparently healthy men: A crosssectional study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, K., M. Nishida1, M. Harada, T. Ohama, N. Kawada, M. Murakami, T. Moriyama1, K. Yamauchi-Takihara.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 14230
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via a regional neural signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., K. Higuchi, N. Nishikawa, A. Stofkova, T Ohki, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6 ページ: 343-344
  • DOI: 10.1111/cen3.12250
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pain-mediated neural signal induces relapse in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., D. Kamimura, T. Atsumi, M. Harada, T. Kawamoto, N. Nishikawa, A. Stofkova1, T. Ohki, K. Higuchi, Y. Morimoto, P. Wieghofer, Y. Okada, Y. Mori, S. Sakoda, S. Saika, Y. Yoshioka, I. Komuro, T. Yamashita, T. Hirano, M. Prinz, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e08733
  • DOI: 10.7554/eLife.08733.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of T cell-glial cell interactions in creating and amplifying Central Nervous System inflammation and Multiple Sclerosis disease symptoms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Huseby, ES., D. Kamimura, Y. Arima, CS. Parello, K. Sasaki, M. Murakami.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience. 巻: 9 ページ: Article 295
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00295.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] mTOR complex signaling through the SEMA4A-Plexin B2 axis is required for optimal activation and differentiation of CD8+ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito, D., S. Nojima, M. Nishide, T. Okuno, H. Takamatsu, S. Kang, T. Kimura, Y. Yoshida, K. Morimoto, Y. Maeda, T. Hosokawa, T. Toyofuku, J. Ohshima, D. Kamimura, M. Yamamoto, M. Murakami, E. Morii, H. Rakugi, Y. Isaka, A. Kumanogoh.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 195(3) ページ: 934-43
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-6/interleukin-21 signaling axis is critical in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto-Kataoka, T., N. Hosen, T. Sonobe, Y. Arita, T. Yasui, T. Masaki, M. Minami, T. Inagaki, S. Miyagawa, Y. Sawa, M. Murakami, A. Kumanogoh, K. Yamauchi-Takihara, M. Okumura, T. Kishimoto, I. Komuro, M. Shirai, Y. Sakata, Y. Nakaoka.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 112(20) ページ: E2677-86
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KDEL receptor 1 regulates T-cell homeostasis via PP1 that is a key phosphatase for ISR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D, K. Katsunuma, Y. Arima, T. Atsumi, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, H. Suzuki, H. Ogura, N. Ueda, M. Tsuruoka, M. Harada, J. Kobayashi, T. Hasegawa, H. Yoshida, H. Koseki, I. Miura, S. Wakana, K. Nishida, H. Kitamura, T. Fukada, T. Hirano, and M. Murakami
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 7474
  • DOI: 10.1038/ncomms8474,
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67(8) ページ: 2185-2195
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6(2) ページ: 120-128
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] サイトカインと神経活性化による慢性炎症の誘導機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 北大・部局横断シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2016-03-07 – 2016-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] 神経による炎症の制御 －多発性硬化症モデルからわること- (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本神経学会北海道地方会
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2016-03-06 – 2016-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] 反応性関節炎における炎症回路の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: インド-日本SICPシンポジウム
  • 発表場所: 日本医療研究開発機構 (東京都、千代田区)
  • 年月日: 2016-02-25 – 2016-02-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射、新しい神経-炎症のクロストーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 遺伝子病制御研究所共同利用共同研究集会「感染・免疫・炎症・発癌」
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-12-18 – 2015-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路はゲートウェイ反射の分子基盤である (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Advans研究会
  • 発表場所: ホテルグランドパレス (東京都、千代田区)
  • 年月日: 2015-12-12 – 2015-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による中枢神経系炎症の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル (兵庫県、神戸市)
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Pain sensation induces relapse via the gateway reflex in EAE, a MS model (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による認知症を含む中枢神経系疾患の治療の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会総会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森 (青森県、青森市)
  • 年月日: 2015-10-03 – 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路による慢性炎症疾患の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: IL6の臨床と基礎を結ぶ会
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-09-14 – 2015-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による脊髄再生の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Walk Again 2015 in 札幌―脊髄再生シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射を介する神経疾患の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第3回鹿児島免疫性神経疾患研究会
  • 発表場所: レンブラントホテル鹿児島 (鹿児島県、鹿児島市)
  • 年月日: 2015-08-25 – 2015-08-25
  • 招待講演
• [学会発表] 神経刺激を介する病態の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道、札幌市)
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路による慢性炎症の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県、仙台市)
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] 神経反射刺激を介する病態の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 非感染性疾患の病態解明と診断・治療法の開発拠点の形成
  • 発表場所: 自治医科大学 (栃木県、下野市)
  • 年月日: 2015-07-06 – 2015-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経系の慢性炎症とゲートウェイ反射 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: NCNP神経免疫国際シンポジウム
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター (東京都、小平市)
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-10
  • 招待講演
• [図書] Multiple Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., Y. Arima, T. Atsumi, J. Meng, L. Sabharwal, H. Bando, J-J. Jiang, ES. Huseby, M. Murakami.
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 痛みが神経の病気を悪化させることを実証
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/10-Pain-eLife.html
• [備考] Tリンパ球がストレスを解消する機構を解明
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/09-T-Red Nat Com.html