| 研究課題/領域番号 |
15K15206
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| 研究機関 | 広島文化学園大学 |
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研究代表者 |
森田 克也 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (10116684)
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| 研究分担者 |
土肥 敏博 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (00034182)
北山 友也 武庫川女子大学, 薬学部, 講師 (60363082)
本山 直世 広島大学, 医歯薬保健学研究院(歯), 助教 (70509661)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | Let-7b-5p / miRNA / TLR7 / 血小板活性化因子(PAF) / 誘導型PAF合成酵素（LPCAT2) / 難治性疼痛 / 疼痛緩和 |
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| 研究実績の概要 |
難治性疼痛病態の形成・維持に，脊髄でのグリア細胞と神経細胞のクロストークが重要な役割を果たす．本研究では、神経系に多く存在するmiRNA の一種であるLet-7bが神経細胞の損傷により分泌され，Toll用受容体(TLR-7)に作用して，グリア細胞の活性化や神経変性の誘発を介して疼痛の発症と維持（難治化）に寄与するとの作業仮説を提唱し、その実証と標的機能分子の詳細な検討から新しい疼痛治療法・治療薬の開発に資することを目的とする．
平成27年度は，miRNAの新しい機能に着目し，Let-7b-5pの脊髄腔内投与により，持続する疼痛応答および痛覚過敏反応を惹起することを見出し，Let-7b-5p/TLR-7/PAF/LPCAT2系が深く関与している可能性を示唆した．
本年度は疼痛シグナル伝達における役割について詳細な検証から，知覚神経の障害，過剰興奮→Let-7b-5p産生・遊離→TLR7活性化→PAFの持続した産生・遊離（LPCAT2誘導を介した）→BDNF産生→TrkB活性化→KCC2発現抑制→細胞内外のCl-濃度勾配の減少→抑制性神経の作用逆転→疼痛の発症・維持（難治化）という一連のカスケードが機能していることを確認した．
特異的Let-7b-5p against (Let-7bの機能を抑える相補的RNA)の脊髄腔内投与は原因の異なる様々な疼痛モデルで強力な鎮痛作用を示し，多くの疼痛性疾患にLet-7b-5pの関与が示唆された．より重要な点はLet-7b-5pの標的分子であるTLR-7やその下流に位置するLPCAT2のノックダウンおよびPAF阻害薬の連続頻回投与で長期間持続した鎮痛作用を認めたことである．TLR-7活性化によるPAF産生のpositive feedback loopが痛みの難治化に関係しており，この系を断ち切ることにより『恒久的鎮痛の緩和作用』が得られる可能性を示す事ができた．このことは新たな創薬ターゲットの可能性を示唆している．これら機能分子についての詳細な研究から新規治療法・鎮痛薬の開発の可能性について検証し，成果を取りまとめたい．
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