プロバイオティクス優位腸内細菌パターン形成ワクチンの開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15298
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 腸内細菌 / 炎症性腸疾患

研究実績の概要

炎症性腸疾患の発症に関しては、腸内細菌の乱れ（dysbiosis）と多様性の減少が重要である。特異的な腸内細菌への絞り込みを目的として、健常人（HC)、原発性硬化性胆管炎合併潰瘍性大腸炎(PSC/UC)患者糞便を無菌マウスへ移植したヒト糞便化マウス(HCマウス、PSC/UCマウス)を作成した。PSC/UCマウスでは肝臓内Th17細胞の集積を認めた。
また、PSC/UCマウスでserum amyloid Aの発現亢進も確認した。この現象はHCマウスでは認めなかった。このことは、腸管外合併症としてのPSC免疫現象に腸内細菌が関与する証拠であり、次に、責任腸内細菌を同定する目的で、我々は腸管ではなく腸間膜リンパ節が腸管外免疫反応の責任部位と仮説を立て、同部位の嫌気性培養を実施したところ、PSC/UCマウスのみでKlebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Enterococcus gallinarumの同定培養に成功した。
Q-PCR法にて解析したところ、PSC/UC患者に高頻度にこれらの腸内細菌が検出されることを確認した。ある特定の悪玉菌の腸内細菌が腸管外病変へ関与することを見いだしており、発展性が期待できる成果と考えている。
今後、これらの悪玉菌細菌によるワクチン開発をさらに推進してきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Visualization and targeting of LGR5+ human colon cancer stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa M, Ohta Y, Nishikori S, Matano M, Takano A, Fujii M, Date S, Sugimoto S, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 544 ページ: 13-14
  • DOI: 10.1038/nature22081. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single fecal microbiota transplantation failed to change intestinal microbiota and had limited effectiveness against ulcerative colitis in Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Nanki K, Matsuoka K, Saigusa K, Ono K, Arai M, Sugimoto S, Kiyohara H, Nakashima M, Takeshita K, Naganuma M, Suda W, Hattori M, Kanai T.
  • 雑誌名: Intest Res 巻: 15(1) ページ: 68-74
  • DOI: 10.5217/ir.2017.15.1.68.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic morphologic features of ulcerative colitis-associated dysplasia classified according to the SCENIC consensus statement (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Iwao Y, Matsuoka K, Shimoda M, Mikami S, Mizuno S, Nakazato Y, Nanki K, Inoue N, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 85(3) ページ: 639-646
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.11.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adalimumab Monotherapy and a Combination with Azathioprine for Crohn's Disease: A Prospective, Randomized Trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Motoya S, Watanabe K, Hisamatsu T, Nakase H, Yoshimura N, Ishida T, Kato S, Nakagawa T, Esaki M, Nagahori M, Matsui T, Naito Y, Kanai T, Suzuki Y, Nojima M, Watanabe M, Hibi T
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: 10(11) ページ: 1259-1266
  • DOI: 10.193/ecco-jcc-jjw152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Findings of ulceration and severe stricture on MRE can predict prognosis of Crohn's disease in patients treated with anti-TNF treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Okuda S, Hisamatsu T, Matsuoka K, Mori K, Hosoe N, Nakazato Y, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Abdom Radiol (NY) 巻: 42(1) ページ: 141-151
  • DOI: 10.1093/ecco/jcc/jjw152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic Severity Predicts Long-Term Prognosis in Crohn's Disease Patients with Clinical Remission (2016)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Hisamatsu T, Matsuoka K, Kiyohara H, Arai M, Sugimoto S, Mori K, Nanki K, Ohno K, Mutaguchi M, Mizuno S, Bessho R, Nakazato Y, Hosoe N, Inoue N, Iwao Y, Ogata H, Kanai T
  • 雑誌名: Digestion 巻: 93(1) ページ: 66-71
  • DOI: 10.1007/s00261-016-0878-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Efficacy and Safety of Oral Qing-Dai in Patients with Ulcerative Colitis: A Single-Center Open-Label Prospective Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Kiyohara H, Arai M, Ono K, Mori K, Saigusa K, Nanki K, Takeshita K, Takeshita T, Mutaguchi M, Mizuno S, Bessho R, Nakazato Y, Hisamatsu T, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 93(3) ページ: 193-201
  • DOI: 10.1159/000444217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indole compounds may be promising medicines for ulcerative colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51(9) ページ: 853-61
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1220-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) is useful to predict medium to long-term prognosis in ulcerative colitis patients with clinical remission. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Naganuma M, Sugimoto S, Kiyohara H, Ono K, Mori K, Saigusa K, Nanki K, Mutaguchi M, Mizuno S, Bessho R, Nakazato Y, Hosoe N, Matsuoka K, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 10(11) ページ: 1303-1309
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw104
• [雑誌論文] A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Loss of Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Shimokawa M, Date S, Takano A, Matano M, Nanki K, Ohta Y, Toshimitsu K, Nakazato Y, Kawasaki K, Uraoka T, Watanabe T, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 18(6) ページ: 827-38
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.04.003.
• [学会発表] 大腸疾患における糞便微生物移植法の現状と将来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金井隆典
  • 学会等名: 日本大腸肛門病学会
  • 発表場所: 三重県営サンアリーナ 三重県津市
  • 年月日: 2016-11-18 – 2016-11-18
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性・難治性潰瘍性大腸炎に対する青黛の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福田知広，長沼 誠，金井隆典
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-11-04 – 2016-11-04
• [学会発表] 腸管上皮オルガノイドを用いた幹細胞移植技術の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本真也，金井隆典，佐藤俊朗
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-11-04 – 2016-11-04
• [学会発表] 内視鏡的活動期の潰瘍性大腸炎に対する治療介入が臨床経過と粘膜治癒に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野恵子，長沼 誠，金井隆典
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-03
• [学会発表] 腸内細菌を標的にした疾患治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-09
• [学会発表] gut-liver-brain axis によるマウス大腸炎抑制制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺谷 俊昭, 中本 伸宏, 千葉 明子, 鈴木 貴博, 水野 慎大, 長沼 誠, 金井 隆典
  • 学会等名: 第 53 回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ大阪 大阪府大阪市
  • 年月日: 2016-07-13 – 2016-07-13
• [学会発表] 難治性消化管疾患に対する糞便微生物移植法の経過報告 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水野 慎大，正岡 建洋，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-23
• [学会発表] エンドサイトを用いた潰瘍性大腸炎内視鏡的寛解例における組織学的活動度評価の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里 圭宏，長沼 誠，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する外来ステロイド療法の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真，長沼 誠，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] カプセル化した青黛の潰瘍性大腸炎の寛解導入における有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本 真也，長沼 誠，金井 隆典
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都新宿区
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21