実験老化モデルを基盤とした加齢関連因子の臨床的検証

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15306
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 細胞老化 / 生活習慣病

研究実績の概要

様々な医薬品の開発等による治療法の発展にも関わらず、血管老化・動脈硬化を基盤とした脳心血管死は高齢者の死亡原因の大半を占めており、平均寿命と健康寿命の乖離に大きく関与している。健康長寿の実現のためには、病的老化の進展した集団をいち早く抽出し、老化を標的とした先制医療を実践する必要がある。しかしながら、これまで病的老化の進展を評価・予測する方法の開発はなされていない。我々は以前より、様々な加齢促進ストレスによって組織における老化細胞の蓄積が加速され、臓器・組織機能不全（老化）を促進することで加齢関連疾患発症・進展に関与していることを示してきた。そこで本研究では、ヒト血管内皮細胞老化モデルや長寿・老化マウスモデルを用いて加齢関連因子を抽出し、さらに臨床的検証を加えることで、新たな老化マーカー・治療標的を同定することを目指す。
本年度は、さまざまな刺激によって老化した細胞のアレイデータから、新たに老化細胞特異的に発現する細胞表面分子SAGPを同定した。SAGPは分裂老化に伴ってその発現が増加していることが確認された。動脈硬化モデルマウスの血管や加齢マウスの血管においても、SAGPの発現の亢進を認めた。さらにヒト動脈硬化患者の血液サンプルにおいても、その発現の亢進が確認できた。sh-RNAベクターによってその発現を低下させると、早期老化が起こった。SAGPの発現低下による早期老化には、ミトファジーの低下が関与していた。SAGP欠質マウスにおいては、血管機能障害等の形質も認めた。以上より、SAGPは細胞老化に伴って発現の亢進する細胞表面分子であり、ミトファジーを正に制御することで老化細胞に対して保護的に働くことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Progerin impairs vascular smooth muscle cell growth via the DNA damage response pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita D, Nagasawa A, Shimizu I, Ito T, Yohko Y, Tsuchida M, Iwama A, Hayano T and Minamino T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.15973.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical features and predictors of patients with critical limb ischemia who responded to autologous mononuclear cell transplantation for therapeutic angiogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Nishinari M, Ohtani S, Kanai A, Noda C, Hirata M, Miyamoto A, Watanabe M, Minamino T, Izumi T, Ako J.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1007/s00380-017-0968-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of PKP2 and neighbouring genes in a patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by heterozygous PKP2 deletion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Ohno S, Otuki S, Kato K, Yagihara N, Watanabe H, Makiyama T, Minamino T, Horie M.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 19 ページ: 644-650.
  • DOI: doi: 10.1093/europace/euw03
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inappropriate inhibition of biventricular pacing due to diaphragmatic myopotentials amplified by the selectable sensing filter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Ishida N, Izumi D, Minamino T.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1093/europace/euw372.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of pure potassium channel blocker nifekalant and sodium channel blocker mexiletine on malignant ventricular tachyarrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otuki S, Hasegawa K, Watanabe H, Katsuumi G, Yagihara N, Iijima K, Sato A, Izumi D, Furushima H,Chinushi M,Aizawa Y, and Minamino T.
  • 雑誌名: Journal of Electrocardiology, 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1016/j.jelectrocard.2016.09.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare Variants in ANK2 Associated With Various Inherited Arrhythmia Syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 2423-2424
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manifestation of Latent Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in the Acute Phase of Takotsubo Cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Okubo T, Tanaka K, Hosaka Y, Tsuchida K, Takahashi K, Oda H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 55 ページ: 3413-3420.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.7119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early repolarization and risk of arrhythmia events in long QT syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Watanabe H, Hisamatsu T, Ohno S, Itoh H, Ashihara T, Hayashi H, Makiyama T, Minamino T,Horie M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 223 ページ: 540-542.
  • DOI: DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Failing Left Ventricles Have an Enhanced Post-Stimulation Potentiation Despite Their Impaired Force Frequency Relationship. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, *Kashimura T, Kodama M, Tanaka K, Fujiki S, Hayashi Y, Obata H, Hanawa H, Minamino T.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 57 ページ: 317-322.
  • DOI: DOI: 10.1536/ihj.15-374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first reported case of a transvenous left ventricular pacing lead of cardiac resynchronization therapy causing aggravation of coronary atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Sato A, Hasegawa Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 18 ページ: 1734
  • DOI: DOI: 10.1093/europace/euw097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Dobashi H, Fukuda K, Funauchi M, Hatano M, Ikeda S, Joho S, Kihara Y, Kimura T, Kondo T, Matsushita M, Minamino T, Nakanishi N, Ozaki Y, Saji T, Sakai S, Tanabe N, Watanabe H, Yamada H, Yoshioka K, Sasayama S.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 1478-1483.
  • DOI: DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of PKP2 and neighbouring genes in a patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by heterozygous PKP2 deletion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Ohno S, Otuki S, Kato K, Yagihara N, Watanabe H, Makiyama T, Minamino T, Horie M.
  • 雑誌名: Europace. 巻: - ページ: -
  • DOI: DOI: 10.1093/europace/euw038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in the SCN5A Promoter Associated With Various Arrhythmia Phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagihara N,et.al
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 19 ページ: 644-650.
  • DOI: doi: 10.1093/europace/euw038.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and pathological cardiac hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Minamino T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 97 ページ: 245-262.
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetics of Brugada syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61 ページ: 57-60
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.97
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A role for circadian clock in metabolic disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 ページ: 483-91.
  • DOI: 10.1038/hr.2016.12
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pathophysiological mechanisms of heart failure in diabetes. Joint with the Japanese Circulation Society. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Symposium, European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona, (Spain)
  • 年月日: 2017-08-29 – 2017-08-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence in cardiovascular disease - The future. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Symposium, European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona, (Spain)
  • 年月日: 2017-08-28 – 2017-08-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルと心血管代謝ネットワーク (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • 年月日: 2017-06-02 – 2017-06-02
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular Senescence and Age-Associated Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Keystone Sympojia
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2017-05-18 – 2017-05-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Critical Role of Cellular Senescence in Metabolic and Cardiovascular Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Pulse of Asia Annual Meeting
  • 発表場所: Taipei International Convention Center(台北)
  • 年月日: 2017-05-06 – 2017-05-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hypertension, diabetes, and vascular aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 47th Annual Convention & Scientific Session of the Taiwan Society of Cardiology, 2017
  • 発表場所: Taipei International Convention Center(台北)
  • 年月日: 2017-05-06 – 2017-05-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of cellular senescence in cardio-metabolic disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Inha University Seminar
  • 発表場所: National Research Center for Sexual Medicine Dept. of Urology, Inha University School of Medicine(韓国)
  • 年月日: 2017-04-28 – 2017-04-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化から糖尿病治療方策を考える (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: ホテル金沢(石川県金沢市)
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] Future Perspectives of Basic Research for Cardiovascular and Metabolic Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: ホテル金沢(石川県金沢市)
  • 年月日: 2017-03-18 – 2017-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病の治療方策を老化の観点から考える (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: CVEM
  • 発表場所: 東京コンベンションホール(東京都中央区)
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-16
  • 招待講演
• [学会発表] Role of senescence-induced inflammation in lifestyle-related disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 14th Korea Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: 長崎ブリック(長崎県長崎市)
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化からみた生活習慣病の治療方策 (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-11-24 – 2016-11-24
  • 招待講演
• [学会発表] 血管の老化を防ぐには？ (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 日本抗加齢協会アンチエイジングセミナー
  • 発表場所: フジテレビ本社屋（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-09-23 – 2016-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and cardio metabolic disease. Joint with the Japanese Circulation Society. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Rome, (Italy)
  • 年月日: 2016-08-28 – 2016-08-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Future direction for research in metabolism, adipose tissue and cardiovascular disease. Metabolism, adipose tissue and cardiovascular disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Rome, (Italy)
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルによって制御される心血管代謝ネットワーク (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第7回 日本脳血管・認知症学会学術大会
  • 発表場所: 金沢都ホテル（石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 老化からみた新しい脂質異常症の治療戦略～抗PCSK9交代レパーサへの期待～ (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第22回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • 年月日: 2016-07-17 – 2016-07-17
  • 招待講演
• [学会発表] A critical role of cellular senescence in metabolic and cardiovascular disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: International Symposium of the Center for Animal Disease Models 2016-Metabolic disease and Aging-
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス(東京都文京区)
  • 年月日: 2016-07-16 – 2016-07-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルによって制御される心血管代謝ネットワーク (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 循環制御医学会シンポジウム
  • 発表場所: ステーションカンファレンス東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2016-07-09 – 2016-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] A critical role of cellular senescence in metabolic and cardiovascular disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Stem Cell Aging and Disease
  • 発表場所: University of Tokyo, (東京都文京区)
  • 年月日: 2016-06-28 – 2016-06-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A critical role of cellular senescence in metabolic and cardiovascular disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 26th International Conference the Korean Society for Gerontology
  • 発表場所: Hotel Laonzena, Daegu, (Korea)
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖尿病血管障害の病態・生理 (2016)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-21
  • 招待講演
• [図書] AGING SCIENCE MEDICINE (2016)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 241.
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] 特集Men’sHealth (2016)
  • 著者名/発表者名: 須田将吉、清水逸平、南野徹
  • 総ページ数: 239-242
  • 出版者: 日本医師会雑誌
• [図書] 女性医療のすべて (2016)
  • 著者名/発表者名: 若杉崇幸、清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: 28-32.
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] medicina (2016)
  • 著者名/発表者名: 萱森裕美、清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: 1812
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 特集 老化制御と疾患―エイジング研究の進歩― (2016)
  • 著者名/発表者名: 勝海悟郎、清水逸平、吉田陽子、南野 徹
  • 総ページ数: 1491-1496
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 最新医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南場一美、清水逸平、吉田陽子、南野 徹
  • 総ページ数: 109-113
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 特集 老化制御と疾患―エイジング研究の進歩― (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: 1414-1421
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 実験医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上龍太郎、清水逸平、吉田陽子、南野徹
  • 総ページ数: 176-182
  • 出版者: 羊土社
• [図書] レスベラトロールの基礎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上龍太郎、清水逸平、吉田陽子、南野 徹
  • 総ページ数: 19-22
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] nature REVIEWS CARDIOLOGY (2016)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 168-169.
  • 出版者: シュプリンガーヘルスケア
• [図書] 重症心不全診療マニュアル (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤木伸也、小幡裕明、南野徹
  • 総ページ数: 117-124
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 新潟大学大学院医歯学研究院循環器内科
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/car/
• [産業財産権] 心不全患者に対する内科的治療が有効であるか否かを予測するためのデータを収集する方法 (2016)
  • 発明者名: 南野徹、清水逸平
  • 権利者名: 南野徹、清水逸平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-160569
  • 出願年月日: 2016-08-18
• [産業財産権] 老化細胞除去薬及び医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 南野 徹
  • 権利者名: 南野 徹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-167679
  • 出願年月日: 2016-08-30