ヒト誘導性細気管支前駆細胞（iBP細胞）の創製

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15316
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 菊地 利明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10280926)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 前駆細胞

研究実績の概要

細気管支前駆細胞（bronchiolar progenitor、以下「BP細胞」）は、細気管支上皮細胞への多分化能と自己複製能を有し、細気管支上皮の恒常性を維持している。われわれは最近、マウスでの予備実験の結果から、「分化した細気管支上皮細胞から、in vitroでBP細胞への脱分化を誘導する」ことを着想し、誘導性細気管支前駆細胞（induced BP、以下「iBP細胞」）の創製を提案するに至った。本研究ではまず、マウスiBP細胞への脱分化誘導法を確立し、その知見を応用することにより、ヒトiBP細胞の樹立を目指す。本研究の成果は、気道上皮細胞に特異的な脱分化機構の解明につながるだけでなく、再生医療に不可欠な生体材料を提供することで、革新的な医療技術の開発にも寄与する。研究初年度に当たる平成27年度は、iBP細胞の誘導をマウス体内で試み、さらに、誘導された細気管支前駆細胞の形質特性として、抗炎症効果を明らかにした。続く平成28年度は、in vitro培養実験を繰り返し、マウスiBP細胞の形質特性の解析を進めた。その結果、細気管支上皮細胞からiBP細胞への脱分化を誘導するのに最適な条件を明らかにすることができた。さらに平成29年度は、iBP細胞への脱分化を誘導する分子機構に、酸化ストレス応答のKeap1-Nrf2システムをどのように関わっていることを明らかにした。Nrf2は、プロテオグリカンのシンデカン4によって、Keap1との結合によるプロテオソーム分解から逃れて酸化ストレス防御遺伝子の転写を活性化するようになり、iBP細胞への脱分化を誘導していた。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Ohkouchi S, Tode N, Kobayashi M, Ono M, Satoh T, Mitsuishi Y, Watanabe A, Tabata M, Irokawa T, Ogawa H, Sugiura H, Kikuchi T, Akasaka K, Tazawa R, Inoue Y, Nakata K, Kurosawa H, Ichinose M.
  • 雑誌名: ERJ Open Res. 巻: 4 ページ: 00071-2017
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro activity of various antibiotics against clinical strains of Legionella species isolated in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Kobayashi I, Higa F, Aoki Y, Kikuchi T, Seki M, Tateda K, Maki N, Uchino K, Ogasawara K, Kurachi S, Ishikawa T, Ishimura Y, Kanesaka I, Kiyota H, Watanabe A.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 24 ページ: 325-329
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.01.018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of interferon-γ neutralizing autoantibodies against disseminated nontuberculous mycobacterial disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki A, Sakagami T, Yoshizawa K, Shima K, Toyama M, Tanabe Y, Moro H, Aoki N, Watanabe S, Koya T, Hasegawa T, Morimoto K, Kurashima A, Hoshino Y, Trapnell BC, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Clin Infect Dis. 巻: 66 ページ: 1239-1245
  • DOI: 10.1093/cid/cix996.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endobronchial topical amphotericin B instillation for pulmonary chromomycosis after lung transplantation: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitomo H, Sakurada A, Matsuda Y, Notsuda H, Watanabe T, Oishi H, Niikawa H, Maeda S, Noda M, Sado T, Amemiya T, Yoshida Y, Kikuchi T, Kamei K, Okada Y.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 50 ページ: 939-942
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2017.12.028.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cluster analysis of bronchial asthma patients with depressive symptoms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Hasegawa T, Koya T, Sakagami T, Mashima I, Shimizu N, Muramatsu Y, Muramatsu K, Suzuki E, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9073-17.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic implications of mutation burden in squamous cell carcinoma of the lung. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Takada K, Sato S, Toyokawa G, Tagawa T, Shoji F, Nakanishi R, Oki E, Koike T, Nagahashi M, Ichikawa H, Shimada Y, Watanabe S, Kikuchi T, Akazawa K, Lyle S, Takabe K, Okuda S, Sugio K, Wakai T, Tsuchida M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 25 ページ: 1564-1571
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6401-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural course and potential prognostic factors for sleep-disordered breathing in multiple system atrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Y, Nakayama H, Matsuyama N, Hokari S, Sakagami T, Sato T, Koya T, Takahashi T, Kikuchi T, Nishizawa M, Shimohata T.
  • 雑誌名: Sleep Med. 巻: 34 ページ: 13-17
  • DOI: 10.1016/j.sleep.2017.01.020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Megalin blockade with cilastatin suppresses drug-induced nephrotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, De S, Kabasawa H, Kaneko R, Aoki H, Tanabe Y, Kagamu H, Narita I, Kikuchi T, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 28 ページ: 1783-1791
  • DOI: 10.1681/ASN.2016060606.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tode N, Kikuchi T, Sakakibara T, Hirano T, Inoue A, Ohkouchi S, Tamada T, Okazaki T, Koarai A, Sugiura H, Niihori T, Aoki Y, Nakayama K, Matsumoto K, Matsubara Y, Yamamoto M, Watanabe A, Nukiwa T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 ページ: 1263-1270
  • DOI: 10.1111/cas.13233.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A-DROP system for prognostication of NHCAP inpatients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koizumi T, Tsukada H, Ito K, Shibata S, Hokari S, Tetsuka T, Aoki N, Moro H, Tanabe Y, Kikuchi T.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 23 ページ: 523-530
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2017.04.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transfer of in vitro-expanded naïve T cells after lymphodepletion enhances antitumor immunity through the induction of polyclonal antitumor effector T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Watanabe S, Takahashi M, Sato K, Saida Y, Baba J, Arita M, Sato M, Ohtsubo A, Shoji S, Nozaki K, Ichikawa K, Kondo R, Aoki N, Ohshima Y, Sakagami T, Abe T, Moro H, Koya T, Tanaka J, Kagamu H, Yoshizawa H, Kikuchi T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0183976
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183976.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic analysis of asthma in Japanese athletes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukioka K, Koya T, Ueno H, Hayashi M, Sakagami T, Hasegawa T, Arakawa M, Suzuki E, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 66 ページ: 550-556
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.02.009.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical presentation of Legionella pneumonia: Evaluation of clinical scoring systems and therapeutic efficacy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Higa F, Aoki Y, Kikuchi T, Seki M, Tateda K, Maki N, Uchino K, Ogasawara K, Kiyota H, Watanabe A.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 23 ページ: 727-732
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2017.09.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of lymphodepletion on donor T cells and the role of recipient cells persisting after cytotoxic treatments in cancer Immunotherapies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Arita M, Takahashi M, Saida Y, Koya T, Kikuchi T.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol. 巻: 37 ページ: 59-73
  • DOI: 10.1615/CritRevImmunol.2018019497.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム医学からみた肺感染症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Autoimmune Nontuberculous Mycobacterial Disease:Characteristic Phenotypes of Cases with Anti-Interferon-g Neutralizing Autoantibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Aoki, T. Sakagami, K. Yoshizawa, K. Shima, N. Aoki, H. Moro, Y. Tanabe, T. Koya, T. Hasegawa, T. Kikuchi.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The Risk of Exacerbation for Asthma from Questionnaire Survey in Japanese Population. (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Ueno, T. Koya, K. Yoshizawa, A. Aoki, Y. Kimura, H. Takeuchi, M. Hayashi, T. Sakagami, T. Kikuchi, T. Hasegawa, E. Suzuki.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison Between Ventilator-Associated Events and Conventional Ventilator Associated Pneumonia Surveillance in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Sato, Y. Tanabe, M. Uchiyama, A. Sakagami, C. Tsubata, H. Cho, N. Aoki, H. Moro, H. Endoh, T. Kikuchi, A. Saitoh.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a Web-Based Inquiry System for Elemental Analysis of Lung Tissue of Occupational Lung Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Moriyama, M. Kobayashi, A. Aoki, K. Asakawa, T. Sakagami, T. Koya, T. Ohdaira, T. Takada, T. Kikuchi.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-BPIFB1 Autoantibodies Were Identified in Three Cases with Idiopathic Interstitial Lung Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshizawa, T. Sakagami, A. Aoki, K. Asakawa, T. Koya, T. Takada, T. Kikuchi.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of Extracellular ATP in Mucus Production During Rhinovirus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Aizawa, A. Koarai, Y. Shishikura, M. Yamaya, H. Sugiura, M. Watanabe, Y. Hashimoto, T. Numakura, T. Makiguchi, K. Abe, M. Yamada, T. Kikuchi, Y. Hoshikawa, Y. Okada, M. Ichinose.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Mycophenolate Mofetil for Japanese Patients with Interstitial Lung Diseases in Amyopathic Dermatomyositis with Anti-MDA-5 Antibody. (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Takada, K. Asakawa, A. Aoki, M. Hayashi, T. Sakagami, T. Kikuchi.
  • 学会等名: 2017 American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [図書] Lung Disease Associated with Rheumatioid Arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moro H, Kikuchi T.
  • 総ページ数: 199
  • 出版者: Springer Nature Singapore Pte
  • ISBN: 978-981-10-6749-5
• [図書] 診療ガイドライン UP-TO-DATE 2018-2019 (2017)
  • 著者名/発表者名: 茂呂寛、菊地利明
  • 総ページ数: 1037
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 978-4-7792-2008-1
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 呼吸器・感染症内科学分野
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/resp/welcome.html