生体応答を模倣した細胞内導入デリバリーシステムを用いた肺線維症の新規治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15322
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 橋本 直純 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30378020)
• 研究分担者: 長谷川 好規 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20270986)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肺線維症 / 線維芽細胞 / 上皮細胞 / 微小環境

研究実績の概要

間質性肺炎の線維化病変はTGFβ活性化状態や遷延化低酸素(persistent hypoxia)状態にあり上皮細胞および血管内皮細胞を間葉系細胞の特徴を有する細胞形質に転換することが観察される。これらの刺激に対して本来負の制御を行うPTEN活性が減弱していることを明らかとなっている。我々は非リン酸化C末端含有PTEN(PTEN4A)発現誘導は、蛋白脱リン酸化活性によってTGFβおよび遷延化低酸素誘導EMTおよび異常細胞遊走を制御すること、を報告した。さらに、間質性肺炎の治療戦略を目的としたPTEN4Aのヒトへの臨床応用を具現化するためPTEN4A導入ヒトウイルスベクターを作成して外的導入PTEN4AがTGFβ誘導EMTを抑制することを確認している。これらの知見は、組織微小環境下においても蛋白脱リン酸化活性を保つPTEN4Aを外的投与する治療戦略は組織微小環境の制御を介した新たな治療となりうると考えられた。しかしながら、ウイルスベクターを用いた遺伝子導入システムは、ヒトへの臨床応用を視野に入れた時に克服すべき課題が多く存在する。そのため、新たなデリバリー手法を用いてPTEN4Aを投与する治療戦略の構築が最重要課題であると考えられた。そうした中、間葉系細胞がalternative splicing によって誘導される細胞外分泌PTENを介して周囲の細胞の活性化制御を行う可能性が報告された。本研究では、PTEN細胞外分泌の効率化を図る遺伝子変異コンストラクトを作成して、細胞外分泌PTENの検出と分離した細胞外分泌PTENの細胞への投与実験を行なった。これらの知見は本来細胞内局在にとどまる蛋白を細胞外投与できる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical impact of the lower limit of normal of FEV1/FVC on survival in lung cancer patients undergoing thoracic surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki A, Hashimoto N, Okachi S, Taniguchi T, Kawaguchi K, Fukui T, Wakai K, Yokoi K, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 54 ページ: 184-192
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of thin-section computed tomography-determined combined pulmonary fibrosis and emphysema on outcomes among patients with resected lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Iwano S, Kawaguchi K, Fukui T, Fukumoto K, Nakamura S, Mori S, Sakamoto K, Wakai K, Yokoi K, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 102 ページ: 440-447
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-induced modulation of PTEN activity and EMT phenotypes in lung cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohnoh T, Hashimoto N, Ando A, Sakamoto K, Miyazaki S, Aoyama D, Kusunose M, Kimura M, Omote N, Imaizumi K, Kawabe T, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 16 ページ: 33-42
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors Affecting the Diagnostic Yield of Transbronchial Biopsy Using Endobronchial Ultrasonography with a Guide Sheath in Peripheral Lung Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Okachi S, Imai N, Imaizumi K, Iwano S, Ando M, Hase T, Aso H, Morise M, Wakahara K, Ito S, Hashimoto N, Sato M, Kondo M, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 1705-1712
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis Superimposed on Infection-related Glomerulonephritis Secondary to Pulmonary Mycobacterium avium Complex Infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Asano S, Mizuno S, Okachi S, Aso H, Wakahara K, Hashimoto N, Ito S, Kozaki Y, Katsuno T, Maruyama S, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 2439-2445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり