ユビキチンプロテアソーム系が腎臓の恒常性維持と障害・修復にはたす役割の統合的解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15329
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柳田 素子 京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ユビキチン / プロテアソーム / 腎臓 / 尿細管 / 線維芽細胞

研究実績の概要

ユビキチン・プロテアソーム系（UPS系）は種々の細胞の恒常性維持に重要なシステムを制御しており、腎臓においても転写因子やトランスポーターなどがUPS系で分解されることが知られている。しかしながら、これらの知見は各論にとどまっており、UPS系が腎臓の恒常性をどのように維持しているかは明らかではない。本研究課題では、腎臓の恒常性維持、生理機能、内分泌機能、修復・再生におけるUPS系の役割を理解するとともに、UPS系で制御されるタンパク質群を網羅的に同定し、その機能的連関を解明することで、これまで謎につつまれてきた腎臓におけるUPS系の機能を明らかにすることを目標とした。
平成２７年度には、近位尿細管細胞の恒常性維持や障害・修復におけるUPS系の役割の解析を行った。健康な腎臓において、近位尿細管は種々の溶質の再吸収の要として中心的な役割を果たすことが知られており、多数のトランスポーターやチャンネルが発現するが、これらの膜蛋白のいくつかがUPS系によって翻訳後の発現制御を受けることが知られている。一方で、障害腎ではUPS系は細胞周期調節因子や各種シグナル分子など、修復に必要なタンパク質の制御を行うと想定される。
申請者は任意の時点でUPS系を阻害することを可能にし、その阻害が近位尿細管の恒常性維持に与える影響を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

申請者の研究室において、近位尿細管の機能解析系が確立していたこと、本解析に用いた誘導型Creマウス による遺伝子組み換え効率が良好であったこと、近位尿細管の細胞培養系を立ち上げることが可能となり、培養系での実験結果と生体での結果が相互補完的であったことなど種々の良い要因が重なったため。

今後の研究の推進方策

平成２８年度は線維芽細胞におけるUPS系の機能解析を行うとともに、近位尿細管において変化が同定された遺伝子群が恒常性維持に果たす役割の機能的連関を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

マウスの表現型が非常に再現性よく早期に観察できたことと、本研究で同定された蛋白群の機能解析に別の研究で用いている解析系が流用できることが明らかとなったため。

次年度使用額の使用計画

線維芽細胞におけるUPS系の解析に用いるとともに、近位尿細管において発現変化が同定された遺伝子群の機能的連関の解析を行う。

備考

京都大学大学院医学研究科腎臓内科学
http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/

研究成果

• [雑誌論文] Time-dependent dysregulation of autophagy in the kidney: implications in aging and mitochondrial homeostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto, Yoshitsugu Takabatake, Tomonori Kimura, Atsushi Takahashi, Tomoko Namba, Jun Matsuda, Jun-ya Kaimori, Isao Matsui, Harumi Kitamura, Taiji Matsusaka, Fumio Niimura, Motoko Yanagita, Yoshitaka Isaka, Hiromi Rakugi
  • 雑誌名: Autophagy 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severity and frequency of proximal tubule injury determines renal prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ENOS deficiency causes podocyte injury with mitochondrial abnormality (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuko Ueda, Shota Ozawa, Kiyoshi Mori, Katsuhiko Asanuma, Motoko Yanagita, Shunya Uchida, Takahiko Nakagawa
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 87 ページ: 181-192
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-26a inhibits TGF-β-induced extracellular matrix protein expression in podocytes by targetingCTGF and is downregulated in diabetic nephropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Koga, Hideki Yokoi, Kiyoshi Mori, Masato Kasahara, Takashige Kuwabara, Hirotaka Imamaki, Akira Ishii, Keita P. Mori, Yukiko Kato, Shoko Ohno, Naohiro Toda, Moin A. Saleem, Akira Sugawara, Kazuwa Nakao, Motoko Yanagita, Masashi Mukoyama
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 ページ: 2169-2180
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3642-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the origin and limitations of kidney regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Endo, Jin Nakamura, Yuki Sato, Misako Asada, Ryo Yamada, Masayuki Takase, Koji Takaori, Akiko Oguchi, Taku Iguchi, Atsuko Y. Higashi, Tetsuya Ohbayashi, Tomoyuki Nakamura, Eri Muso, Takeshi Kimura, and Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 236 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1002/path.4514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Origin of myofibroblasts and cellular events triggering fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Matthias Mack, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 87 ページ: 297-307
  • DOI: 10.1038/ki.2014.287.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Severity, Frequency and Prevalence of Proximal Tubule Injury Determines Renal Prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Takaori, Jin Nakamura, Tadashi Yamamoto, Kumar Sharma, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2015-11-03 – 2015-11-08
• [学会発表] Establishment of a Novel Mouse Strain to Trace Erythropoietin Producing Cells at Desired Time Points (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Kaneko, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2015-11-03 – 2015-11-08
• [学会発表] 肥満と腎障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] AKIからCKDへの移行の分子基盤の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] AKI to CKD Continuumにおける障害近位尿細管の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高折光司、中村仁、山本伸也、柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] レチノイドシグナルを介した尿細管上皮ー線維芽細胞相互作用の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村仁、小口綾貴子、柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] エリスロポエチン産生細胞の系譜追跡系の確立と線維化腎における動態の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子惠一、浅田三咲子、柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] 腎臓病治療の将来：basic scienceからonconephrologyまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 日本麻酔科学会 第62回学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
  • 招待講演