血管内皮細胞における翻訳後修飾依存的なFoxO1標的遺伝子の同定と医学応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15354
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (70291424)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / インスリンシグナル / リポカリン2

研究実績の概要

平成28年度は、マウスEC株（MS-1細胞）において恒常的脱リン酸化FoxO1（FoxO1-ADA）の導入により遺伝子および蛋白レベルで発現上昇を確認したリポカリン2の発現誘導機構を検討した。MS-1細胞においてアデノウイルスを用いて恒常的脱アセチル化FoxO1（FoxO1-KR）を導入してもリポカリン2 mRNAの有意な発現増加が認められ、リポカリン2は2型糖尿病に伴うインスリン抵抗性（FoxO1脱リン酸化促進）と高血糖（FoxO1脱アセチル化促進）のいずれの病態においてもFoxO1依存性に発現が誘導される可能性が考えられた。リポカリン2の既知の発現誘導機構としてAkt/NF-κB系を介した機序が報告されている。MS-1細胞にFoxO1-ADAおよびFoxO1-KRを導入するとAktのリン酸化が亢進し、これらの変異体によるリポカリン2の発現誘導はNF-κB阻害剤（Bay11-7085）の前処置により有意に抑制された。このことから、FoxO1はAkt/NF-κBの活性化を介してリポカリン2の発現を誘導することが示唆された。リポカリン2はグラム陰性菌に対する鉄イオン封鎖効果による強力な静菌作用を有する分子として同定され、血管内皮機能との関連では、ラットに対するリポカリン2投与により血管組織の血管型NO産生酵素（eNOS）の機能不全（eNOSアンカップリング）、酸化ストレス産生の増加を伴い、血管機能障害が惹起されることが報告されている。リポカリン2欠損マウスにおいては大動脈のインスリンシグナルが増強することが報告されており、2型糖尿病におけるインスリン抵抗性と高血糖が、FoxO1の活性化によりAkt/NF-κBを介してリポカリン2の発現を増加させ、血管におけるインスリン抵抗性と血管機能障害を誘導する可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] FoxOs: the biology and pathophysiological roles in diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Ogawa Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investigation 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.12651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles for cell-cell adhesion and contact in obesity-induced hepatic myeloid cell accumulation and glucose intolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyachi Y, Tsuchiya K, Komiya C, Shiba K, Shimazu N, Yamaguchi S, Deushi M, Osaka M, Inoue K, Sato Y, Matsumoto S, Kikuta J, Wake K, Yoshida M, Ishii M, Ogawa Y
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 18 ページ: 2766-2779
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.02.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血管内皮細胞の代謝シグナルを介した臓器機能調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋恭一郎、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン（東京都・江東区）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/