骨髄赤芽球造血ニッチの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15359
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 骨髄ストローマ / 赤芽球 / nestin / NOTCH / Rbpj

研究実績の概要

Nestinプロモーターが働く細胞で、蛍光タンパク質（green fluorescent protein; GFP）が発現し、同時にNOTCHシグナルに必須のDNA結合タンパク質であるRbpjが欠失するマウス（nestin-Rbpj欠失マウス）を作製したところ、骨髄が白色調を呈していたことから、本研究においては骨髄赤芽球ニッチの解析を目的として研究を行った。
このマウス骨髄では、CD45(-)の非造血細胞の約0.1%でGFPが発現していたが、CD45(+)の造血細胞ではGFP発現細胞は検出されなかった。Nestin-Rbpj欠失マウスでは、骨髄が白色調を呈するとともに脾腫が認められた。骨髄では成熟赤芽球が著明に減少しており、脾臓では成熟赤芽球の割合が増えていた。致死量の放射線照射後のRbpj欠失野生型マウスに、野生型マウス由来の骨髄細胞を移植すると、生着後にもとのnestin-Rbpj欠失マウス同様の骨髄成熟赤芽球減少と脾腫が認められた。一方、放射線照射後の野生型マウスに、nestin-Rbpj欠失マウス由来骨髄細胞を移植しても、正常に生着し、類似の異常は認められなかった。したがって、nestin-Rbpj欠失マウスは、骨髄の中にごくわずかに存在するnestin発現ストローマ細胞の異常によると推察された。
Nestin-Rbpj欠失マウス骨髄由来マクロファージは、インターロイキン６の発現が亢進し、赤芽球島形成能が障害されていた。同じマウスの脾臓由来マクロファージのインターロイキン６発現は野生型マウス脾臓由来マクロファージと同じレベルであったことから、nestin発現骨髄ストローマ細胞が何らかのネットワークを介して骨髄局所でマクロファージに影響を与え、赤芽球分化が阻害されたと考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stanford University
• [雑誌論文] Foxp3+ regulatory T cells maintain the bone marrow microenvironment for B cell lymphopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Pierini A*, Nishikii H*, Baker J, Kimura T, Kwon H-S, Pan Y, Chen Y, Alvarez M, Strober W, Velardi A, Shizuru JA, Wu JY, Chiba S, Negrin RS. (*equal contribution)
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 8 ページ: 15068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DR3 signaling modulates the function of Foxp3+ regulatory T cells and the severity of acute graft-versus-host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Kim BS, Yokoyama Y, Chen Y, Baker J, Pierini A, Alvarez M, Mavers M, Maas-Bauer K, Pan Y, Chiba S, Negrin RS.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 ページ: 2846-2858
  • DOI: 10.1182/blood-2016-06-723783
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Abnormal Increase in a Distinct Subset of Nestin-Expressing Cells in the Bone Marrow of Myelodysplastic Syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Luan Cao Sy, Naoshi Obara, Tatsuhiro Sakamoto, Takayasu Kato, Hidekazu Nishikii, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 58th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] Notch Signaling in Bone Marrow Nestin-Expressing Cells Controls Balance of Erythropoiesis at the Bone Marrow and Spleen. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiro Sakamoto, Naoshi Obara, Takayasu Kato, Luan Cao Sy, Hidekazu Nishikii, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Satoru Takahashi, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 58th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] NOTCH signaling in bone marrow nestin-expressing cells is involved in regulating erythropoiesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂本竜弘，小原 直，藤村亮介，加藤貴康，Luan Cao Sy，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子，高橋 智，千葉 滋.
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] Localization and Characteristic of Nestin-expressing Cells in Human Bone Marrow and Their Abnormalities in Myelodysplastic Syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Luan Cao Sy, Naoshi Obara, Tatsuhiro Sakamoto, Takayasu Kato, Hidekazu Nishikii, Satoshi Ikeda, Keiko Suzuki, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: ヒルトン東京ベイ（千葉県浦安市）
  • 年月日: 2016-07-13 – 2016-07-15
  • 国際学会
• [学会発表] Localization of distinct subsets of nestin-expressing cells in human bone marrow and their abnormalities in myelodysplastic syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: Luan Cao Sy, Naoshi Obara, Tatsuhiro Sakamoto, Takayasu Kato, Hidekazu Nishikii, Satoshi Ikeda, Keiko Suzuki, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The 14th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: 淡路夢舞台（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-21
  • 国際学会