キチンの新規受容体の同定とシグナル伝達機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15377
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 斎藤 博久 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 副所長 (40130166)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: キチン / Th2 / アレルギー

研究実績の概要

ダニはアレルギーの主要な抗原であるが、アレルギー性疾患の発症に関わるダニの成分には不明な点が多い。申請者は、マウスにおいて、タンパク質抗原単独ではアレルギーは誘導されないが、ダニの外殻構成成分「キチン」の存在下では、IL-33の発現誘導を介して、IL-4/13－STAT6経路依存的なアレルギー応答が惹起されことを見いだした。しかしながら、TLR2やDectin-1といった既知のキチン受容体が、本誘導機構に関与しない結果が得られている。そこで、本研究では、キチンによるアレルギー応答誘導に関わる新規キチン受容体の同定を目的とする。
キチンビーズを用いたアフィニティクロマトグラフィにより、マウスの肺タンパク質抽出液より、複数の特異的なキチン結合タンパク質(CBP）を得た。これらをLC-MS解析により同定した結果、一つはChitinase-like protein 1(Chil1, CHI3L1, BRP-39)であった。そこで、このChil1がキチン依存的な自然免疫細胞の活性化に関与するかをin vitroで検討した。マウスに生理食塩水、キチン、Chil1もしくはChil1+キチンを経鼻的に1回だけ投与すると、Chil1+キチン投与マウスでのみ、気道への強い顆粒球浸潤が誘導された。さらにin vitroにおいて、マウス骨髄由来樹状細胞（BMDC）をメディウム、キチン、Chil1もしくはChil1+キチンで刺激すると、Chil1+キチン刺激でのみ、BMDCによる炎症性サイトカイン産生が誘導された。これらの結果から、Chil1がセンサー分子としてキチンのシグナル伝達機構に関与し、キチンによる自然免疫応答の活性化とそれに続くアレルギー応答誘導に関与すると考えられた。今後は、このChil1が実際にOVA・キチンによるアレルギー誘導に関与するかを検討するため、Chil1欠損マウスの作製に着手する。さらに、キチン-Chil1複合体が結合する何らかの新規受容体が存在し、キチンによるアレルギー誘導に関与すると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] SIAF(Switzerland)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: SIAF
• [国際共同研究] Stanford University School of Medicine/Departments of Pathology(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stanford University School of Medicine/Departments of Pathology
• [国際共同研究] Cambridge/MRC Laboratory of Molecular Biology(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Cambridge/MRC Laboratory of Molecular Biology
• [雑誌論文] Platelets constitutively express IL-33 protein and modulate eosinophilic airway inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Unno H, Morita H, Futamura K, Emi-Sugie M, Arae K, Shoda T, Okada N, Igarashi A, Inoue E, Kitazawa H, Nakae S, Saito H, Matsumoto K, Matsuda A.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: in Press ページ: in Press
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.01.032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sera of patients with infantile eosinophilic gastroenteritis showed a specific increase in both thymic stromal lymphopoietin and IL-33 levels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda T, Matsuda A, Arai K, Shimizu H, Morita H, Orihara K, Okada N, Narita M, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K, Nomura I.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: in Press ページ: in Press
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.11.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recent advances in understanding the roles of vascular endothelial cells in allergic inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda T, Futamura K, Orihara K, Emi-Sugie M, Saito H, Matsumoto K, Matsuda A.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 65 ページ: 21-9
  • DOI: 10.1016/j.alit.2015.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transepidermal water loss measurement during infancy can predict the subsequent development of atopic dermatitis regardless of filaggrin mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Horimukai K, Morita K, Narita M, Kondo M, Kabashima S, Inoue E, Sasaki T, Niizeki H, Saito H, Matsumoto K, Ohya Y.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 65 ページ: 103-8
  • DOI: 10.1016/j.alit.2015.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-25 and IL-33 Contribute to Development of Eosinophilic Airway Inflammation in Epicutaneously Antigen-Sensitized Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Arae K, Unno H, Toyama S, Motomura K, Matsuda A, Suto H, Okumura K, Sudo K, Takahashi T, Saito H, Matsumoto K, Nakae S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0134226
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134226
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Interleukin-33-Mast Cell-Interleukin-2 Axis Suppresses Papain-Induced Allergic Inflammation by Promoting Regulatory T Cell Numbers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Arae K, Unno H, Miyauchi K, Toyama S, Nambu A, Oboki K, Ohno T, Motomura K, Matsuda A, Yamaguchi S, Narushima S, Kajiwara N, Iikura M, Suto H, McKenzie AN, Takahashi T, Karasuyama H, Okumura K, Azuma M, Moro K, Akdis CA, Galli SJ, Koyasu S, Kubo M, Sudo K, Saito H, Matsumoto K, Nakae S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 43 ページ: 175-86
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.06.021
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Measurement of allergen-specific secretory IgA in stool of neonates, infants and toddlers by protection against degradation of immunoglobulins and allergens. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamemura N, Takashima M, Morita H, Matsumoto K, Saito H, Kido H.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 62 ページ: 137-44
  • DOI: 10.2152/jmi.62.137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Total serum IgE level influences oral food challenge tests for IgE-mediated food allergies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Horimukai K, Hayashi K, Tsumura Y, Nomura I, Narita M, Ohya Y, Saito H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 70 ページ: 334-7
  • DOI: 10.1111/all.12562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global DNA hypomethylation coupled to cellular transformation and metastatic ability. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funaki S, Nakamura T, Nakatani T, Umehara H, Nakashima H, Okumura M, Oboki K, Matsumoto K, Saito H, Nakano T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 589 ページ: 4053-60
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.11.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a polyI:C-inducible membrane protein that participates in dendritic cell-mediated natural killer cell activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebihara T, Azuma M, Oshiumi H, Kasamatsu J, Iwabuchi K, Matsumoto K, Saito H, Taniguchi T, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 212 ページ: 1337
  • DOI: 10.1084/jem.2009157307012015c
  • 査読あり