革新的な単球・マクロファージ系細胞制御法開発への挑戦

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15386
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30239628)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 小児免疫 / アレルギー / 膠原病学

研究実績の概要

本研究でiPS細胞を用いて単球及び樹状細胞の分化過程を分子レベルで詳らかにし、原因不明の単球系分化異常症の責任遺伝子と病態を明らかにすることと共に、最終的には活性型、抑制型マクロファージの制御方法を探索することを目的としている。
最終年度にあたり、私たちが同定した新規遺伝子変異を有する単球・樹状細胞（DC）欠損症患者の分化異常を中心に解析した。これらの患者は同一の表現型を呈し、かつ同一遺伝子にヘテロ変異をもっている。本分子はｔｙpe Iインターフェロンの制御に当たるとされているが、患者由来のEBV形質転換B細胞や、組換え変異タンパクを用いた解析では、機能異常が描出されない。本年度は最終的に、保存された末梢血単核球を用いて、iPS細胞を樹立することに成功した。健常者からの単球・DC分化系も確立し、樹状細胞はCD14陽性とはなるが、iPS sac形成後の分化段階におけるRNA発現解析も行った。またiPS細胞を用いて、患者においての分化異常を再現した。平行してゲノム編集により患者由来の変異をwild typeに戻す研究を進めた。一方knock inマウスでは表現型が再現されず、感染による分化異常を検討開始した。
応用研究としては真菌特異的T細胞の誘導によるマクロファージの活性化の実現を課題としてあげた。本研究に関しては、Aspergillus fumigatusの複数抗原及びCandida albicansのMP65を標的としてoverlapping peptideを用意し、健常者の末梢血単核球を刺激して、IFN-γ産生を細胞内染色（FACS）及びELIspotアッセイで検討した。0.5%未満ではあるが明らかな集団が検知され、これらと単球の共培養により、単球の活性化が認められるかについての検証を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for XIAP Deficiency in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Okano T, Hoshino A, Yanagimachi M, Hamamoto K, Nakazawa Y, Imamura T, Onuma M, Niizuma H, Sasahara Y, Tsujimoto H, Wada T, Kunisaki R, Takagi M, Imai K, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J. Clin. Immunol. 巻: 37 ページ: 85-91
  • DOI: doi: 10.1007/s10875-016-0348-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: S0091-6749 ページ: S0091-6749
  • DOI: doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.029.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPS細胞による原発性免疫不全症の治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24 ページ: 86-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血友病等血液・免疫疾患 原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 2．金兼弘和, 森尾友宏
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 69 ページ: 715-721
• [学会発表] 原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会（ビギナーズセミナー）
  • 発表場所: 東京都新宿区（京王プラザホテル ）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 膠原病・リウマチ性疾患と間違えやすい原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会学術集会（教育研修講演）
  • 発表場所: 神奈川県横浜市西区（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-04-23