ミスフォールドHLAによる皮膚疾患発症機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15419
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 規子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30360481)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ANCA関連血管炎 / 皮膚潰瘍 / β2GPI / 抗リン脂質抗体症候群

研究実績の概要

申請者らは細胞内のミスフォールド蛋白質がHLAクラスI I分子の抗原提示部位に会合し細胞外へそのまま輸送される新しいメカニズムを発見した。さらに、HLAクラスII分子と複合体を形成したミ スフォールド蛋白質が、関節リウマチや抗リン脂質抗体症候群等の多くの自己免疫疾患で自己抗体の標的分子となっていることを明らかにした。HLAクラスII分子に提示された自己抗原（関節リウマチでのIgG重鎖、抗リン脂質抗体症候群でのβ2GPI）の各HLAクラスIIアリルとの会合のしやすさはHLAクラスIIアリルによる関節リウマチや抗リン脂質抗体症候群の疾患感受性と相関を示した。一方、ANCA関連血管炎においてミエロペルオキシターゼ(MPO)／HLAクラスII複合体に対する自己抗体が産生され、HLAクラスIIのMPO提示効率がHLAクラスIIによるANCA関連血管炎の疾患感受性に相関した。さらにANCA関連血管炎患者の末梢血好中球でMPO/HLAクラスII複合体が検出された。
難治性皮膚潰瘍には種々の基礎疾患が認められるが、原因不明の場合も多 い。そこでこれらの難治性皮膚潰瘍患者の血清を用いてβ2GPI/HLAクラスII複合体抗体を評価したところ、約3割程度の患者で陽性となることを発見した。以上より難治性皮膚潰瘍患者の一部は通常の抗リン脂質抗体は陰性であるが抗β2GPI/HLAクラスII複合体抗体陽性の新しいタイプの抗リン脂質抗体症候群に関連疾患を有することが推測された。さらに同様の慢性皮膚潰瘍患者においてプロトロンビン/HLAクラスII複合体抗体に関して検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in Microscopic Polyangiitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiwa Ryosuke、Ohmura Koichiro、Arase Noriko、Jin Hui、Hirayasu Kouyuki、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Saito Fumiji、Terao Chikashi、Atsumi Tatsuya、Iwatani Hirotsugu、Mimori Tsuneyo、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 69 ページ: 2069～2080
  • DOI: 10.1002/art.40170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel autoantibody against the β2-glycoprotein I/human leucocyte antigen-DR complex in patients with refractory cutaneous ulcers (2017)
  • 著者名/発表者名: Arase N.、Tanimura K.、Jin H.、Yamaoka T.、Kishibe M.、Nishioka M.、Kiyohara E.、Tani M.、Matsuoka S.、Ohmura K.、Takasugi K.、Yamamoto T.、Murota H.、Arase H.、Katayama I.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 178 ページ: 272～275
  • DOI: 10.1111/bjd.15571
  • 査読あり
• [学会発表] Recognition of SS-A/IgG/HLA-DR complex by autoantibodies in Sjögren’s syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Hui Jin, Ichiro Katayama, Hisashi Arase
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Recognition of SS-A/IgG/HLA-DR complex by autoantibodies in Sjögren’s syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Hui Jin, Yutaro Hayashi, Hiroyuki Murota, Hisashi Arase, Ichiro Katayama
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Antiphospholipid antibody recognizes β2GPI complexed with HLA class II molecules via its domain V (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Hui Jin, Noriko Arase, Tadahiro Suenaga, Masako Koyama, Kouyuki Hirayasu, Satoko Morikami, Yasuhiko Ebina, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase,
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Prothrombin complexed with HLA class II molecules is an autoantibody target in antiphospholipid syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Morikami, Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Noriko Arase, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga,Masako Koyama, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase,
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Absent Glycoprotein Non-metastatic B / Osteoactivin (GPNMB) expression by the lesional basal keratinocytes in vitiligo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Aya, Yang Fei, Yang Lingli, Arase Noriko, Tanemura Atsushi, Kaneda Mari, Arunasiri Iddamalgoda, Inoue Shintaro, Katayama Ichiro
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] 初診時、薬剤性水疱性扁平苔癬と診断した高齢者前脛骨型表皮水疱症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水友理、壽 順久、荒瀬規子、片山一朗
  • 学会等名: 第47回皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会学術大会