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2015 年度 実施状況報告書

乳腺内物質動態制御に着目した新規乳がんリスク因子の実験的検証と関連分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K15470
研究機関東京大学

研究代表者

豊田 優  東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80650340)

研究分担者 高田 龍平  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
中川 大  中部大学, 応用生物学部, 講師 (40397039)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワードトランスポーター / 乳がんリスク因子 / メタボローム解析 / 乳腺外科学
研究実績の概要

本邦の乳がん患者を対象とした疫学調査により、ヒトABC輸送体ABCC11が乳がんリスク・予後不良と正に相関することが見出されたが、このことを裏付ける分子機構は明らかとなっていない。申請者は、「ABCC11による乳腺内の物質動態制御が、乳がんに薬剤耐性を与えるだけでなく、乳腺の増殖性を亢進させることで、乳がんリスクの増加・予後の増悪にも寄与する」と考えた。本研究は、この仮説を実証し、関連する分子機構の解明を目指すものである。得られる成果は、未だ不明な点が多い乳がんの発症・増悪機序の解明につながる基礎研究としての学術的価値のみならず、乳がんリスクや予後の個人差予測といった臨床的側面においても大きな重要性・発展性を持つことが期待される。

研究開始年度に当たる本年度(平成27年度)には、ABCC11トランスジェニックマウスと野生型マウスとを用いたメタボローム差異解析を行うための準備を進めた。実験動物の血液や分泌液を用いた検討により、ABCトランスポーターの有無が物質の体内動態に与える影響をメタボローム差異解析によって評価する実験系を構築することができた。ABCC11トランスジェニックマウスおよび野生型マウスの乳汁試料は採取済みであり、メタボローム解析を行うために必要となる、適切な前処理条件の検討を進めている。また、ABCC11トランスジェニックマウス(雌マウス)を野生型マウスと共に通常飼育することで、生存率や乳がんリスクに違いがあるかどうかを検討している。また、代表的な極性細胞であるMDCKII細胞を用いてABCC11安定発現株を樹立することに成功し、5-FU(抗がん剤)耐性があることを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生存率や乳がんリスクに関して、ABCC11トランスジェニックマウスと野生型マウスとの違いに関する検討が進行中であることに加え、メタボローム差異解析に必要となる実験系を構築することができたため。

今後の研究の推進方策

研究二年度目となる次年度(平成28年度)には、一年度目に構築されたメタボローム差異解析実験系を用い、ABCC11依存的に乳汁中に分泌される物質の探索を進めるとともに、遺伝子改変動物や培養細胞を用いた検討によりABCC11が乳がんリスク増悪因子として機能するかどうかを検討する。

次年度使用額が生じた理由

網羅的成分解析に使用している質量分析機器の故障・修理が相次ぎ、本研究に関する実験が行えなかった時期があるため。現在は当該機器の修理は完了している。

次年度使用額の使用計画

平成27年度と同様、各種試薬や実験動物購入費用などの消耗品費として主に使用することになるが、一部は得られた研究成果を学会において発表するための旅費、国際誌への論文投稿のための校閲費・印刷費・研究成果投稿料としての謝金・その他の費用として使用する予定である。

備考

自己紹介(研究室ホームページ内 平成27年3月31日現在)
http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/y_toyoda.php

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Halogenated hydrocarbon solvent-related cholangiocarcinoma risk: biliary excretion of glutathione conjugates of 1,2-dichloropropane evidenced by untargeted metabolomics analysis.2016

    • 著者名/発表者名
      Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      in press

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diagnosis of human axillary osmidrosis by genotyping of the human ABCC11 gene: Clinical practice and basic scientific evidence.2016

    • 著者名/発表者名
      Yu Toyoda, Tsuneaki Gomi, Hiroshi Nakagawa, Makoto Nagakura, and Toshihisa Ishikawa.
    • 雑誌名

      Biomed. Res. Int.

      巻: 2016 ページ: 7670483

    • DOI

      doi:10.1155/2016/7670483

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Novel dysfunctional variant in ABCG2 as a cause of severe tophaceous gout: biochemical, molecular genetic and functional analysis.2016

    • 著者名/発表者名
      Blanka Stiburkova, Hiroshi Miyata, Jakub Zavada, Michal Tomcik, Karel Pavelka, Gabriela Storkanova, Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: 55(1) ページ: 191-194

    • DOI

      doi: 10.1093/rheumatology/kev350

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] アデノウイルスベクターを介した一過性導入法によるヒトABC輸送体ABCC11のin vivo安定性評価.2015

    • 著者名/発表者名
      豊田 優, 中川 大, 高田 龍平, 五味 常明, 石川 智久, 鈴木 洋史.
    • 学会等名
      第28回日本動物細胞工学会2015年度大会
    • 発表場所
      東北大学(宮城、仙台)
    • 年月日
      2015-07-09 – 2015-07-10
  • [学会発表] Untargeted metabolomics analysis in ABCC11 Tg mouse.2015

    • 著者名/発表者名
      Yu Toyoda, Tappei Takada, Hiroshi Nakagawa, Hiroshi Miyata, Tuneaki Gomi, Yoh-ichi Tagawa, Toshihisa Ishikawa, and Hiroshi Suzuki.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” A paradigm shift from fundamental mechanisms to practical applications
    • 発表場所
      Lucca (Barga), Italy
    • 年月日
      2015-04-26 – 2015-05-01
    • 国際学会
  • [学会発表] Predicted crucial amino acid residues for substrate recognition by human ABCB1: in vitro analysis–based calculation using novel substrates for human ABCB1 from Pterogyne nitens and Magnolia sp.2015

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Nakagawa, Kazuhiro Satake, Megumi Tsukamoto, Yu Toyoda, Onat Kadioglu, Luis Octavio Regasinie, Vanderlan da Silva Bolzani, Gert Fricker, Toshihisa Ishikawa, and Thomas Efferth.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” A paradigm shift from fundamental mechanisms to practical applications
    • 発表場所
      Lucca (Barga), Italy
    • 年月日
      2015-04-26 – 2015-05-01
    • 国際学会
  • [学会発表] Biliary excretion of glutathione-conjugates of 1, 2-dichloropropane: potential influence on the cholangiocarcinoma risk induced by the exposure to halogenated hydrocarbon solvent.2015

    • 著者名/発表者名
      Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
    • 学会等名
      Gordon-Kenan Research Seminar 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” Learning from the Past to Innovate the Future
    • 発表場所
      Lucca (Barga), Italy
    • 年月日
      2015-04-26 – 2015-05-01
    • 国際学会
  • [学会発表] Biomolecular characterization of human ABCC11 and its clinical implications.2015

    • 著者名/発表者名
      Yu Toyoda and Toshihisa Ishikawa.
    • 学会等名
      Gordon-Kenan Research Seminar 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” Learning from the Past to Innovate the Future
    • 発表場所
      Lucca (Barga), Italy
    • 年月日
      2015-04-25 – 2015-04-26
    • 国際学会
  • [図書] ABC Transporters -40 Years on (Human ABC transporter ABCC11: Looking back pioneers’ odyssey and creating a new path toward clinical application) (doi 10.1007/978-3-319-23476-2_12)2016

    • 著者名/発表者名
      Toshihisa Ishikawa, and Yu Toyoda.
    • 総ページ数
      22
    • 出版者
      Springer International Publishing

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公開日: 2017-01-06  

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