遺伝性乳がん・卵巣がんにおいてメチル化・ヒドロキシメチル化が果たす役割の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15478
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 山澤 一樹 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 医師 (10338113)
• 研究分担者: 松永 達雄 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚平衡覚研究部, 部長 (90245580)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / メチル化

研究実績の概要

近年、ゲノムDNA中に存在が発見された5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hydroxymethyl C: 5hmC）は、DNAメチル化を担う5-メチルシトシン（5-methyl C: 5mC）の酸化産物であり、「第6の塩基」として注目を集めている。本研究は、遺伝性乳がん・卵巣がん（以下、HBOC）およびその他の遺伝性腫瘍において、メチル化およびヒドロキシメチル化が病態にどのように関与しているかを解明することが目的である。特に5hmCがDNA脱メチル化機構の中間代謝産物であることに着目し、遺伝性腫瘍におけるmethylomeおよびhydroxymethylomeを明らかにし、脱メチル化を促すことによるエピゲノム治療法の開発につながる知見の獲得を目指す。
研究実績として、平成27年度に、5hmCを一塩基レベルでゲノムワイドに検出するための解析系(oxBS-array法）の開発に成功した（Matsubara et al. Clin Epigenetics 2015、研究代表者山澤が最終・責任著者）。平成28年度より、この手法を用いて、HBOCおよび関連がん症例検体を解析し、5mCおよび5hmCのゲノムワイドな探索を開始した。しかしながら現段階で収集できた臨床検体（特に腫瘍組織検体）が想定より少ないため、HBOCおよびその他の遺伝性腫瘍におけるphenotype-(epi)genotype correlationの知見の獲得には未だ至っていない。今後、症例をより大規模に集積し、遺伝性腫瘍におけるmethylome/hydroxymethylomeの解明を目指したい。

研究成果

• [雑誌論文] High-level heteroplasmy for the m.7445A>G mitochondrial DNA mutation can cause progressive sensorineural hearing loss in infancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushima K, Nakano A, Arimoto Y, Mutai H, Yamazawa K, Murayama K, Matsunaga T.
  • 雑誌名: Intl J Ped Otorhinolaryng 巻: 108 ページ: 125-131
  • DOI: 10.1016/j.ijporl.2018.02.037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 起立性低血圧症状で発症した自己免疫性自律神経節障害の9歳児例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.河津桃子，三春晶嗣，鳥井健一，雨宮あつこ，鈴木絵理，山澤一樹，藤田尚代，込山修，樋口理，中根俊成，小平隆太郎，高橋孝雄．
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 71 ページ: 47-53
• [雑誌論文] Spontaneous intramural duodenal hematoma as the manifestation of Noonan syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Yamada Y, Kuroda T, Mutai H, Matsunaga T, Komiyama O, Takahashi T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 176 ページ: 496-498
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38556.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 単為生殖とゲノムワイド片親性ダイソミー. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 263 ページ: 317-321
• [雑誌論文] Genetic heterogeneity of patients with suspected Silver-Russell syndrome: genome-wide copy number analysis in 82 patients without imprinting defects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakamura A, Fuke T, Yamazawa K, Sano S, Matsubara K, Mizuno S, Matsukura Y, Harashima C, Hasegawa T, Nakajima H, Tsumura K, Kizaki Z, Oka A, Ogata T, Fukami M, Kagami M.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 9 ページ: 52
  • DOI: 10.1186/s13148-017-0350-6.
  • 査読あり
• [学会発表] SMAD4遺伝子に病的バリアントを同定した若年性ポリポーシス/遺伝性出血性末梢血管拡張症症候群家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹、安達将隆、國富晴子、増田健太、石田文孝、三須久美子、小崎健次郎、浜本康夫、後藤修、矢作直久、牛尼美年子、吉田輝彦、菅野康吉
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会
• [学会発表] 臨床的観点からみたジェネティクスとエピジェネティクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 学会等名: 第3回三重NICUフォローアップ検討会
  • 招待講演
• [学会発表] 東京医療センター・臨床遺伝センターの歩み (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 学会等名: Ophthalmic Genetics Meeting 2018
  • 招待講演
• [学会発表] CDC73遺伝子の生殖細胞系列における全欠失および体細胞系列における病的バリアントを同定した原発性副甲状腺機能亢進症の男児例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹，籏生なおみ，香取奈穂，前田直則，鈴木絵理，込山修，筒井英光，長尾俊孝，佐藤武志，石井智弘，長谷川奉延．
  • 学会等名: 第40回日本小児遺伝学会
• [学会発表] Germline whole-gene deletion and somatic nonsense variant of the CDC73 gene in a boy with primary hyperparathyroidism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatabu N, Katori N, Maeda N, Suzuki E, Komiyama O, Tsutsui H, Nagao T, Sato T, Ishii T, Hasegawa T, Yamazawa K.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] メチル化異常に起因する小児先天異常症候群においてヒドロキシメチル化が果たす役割の解明． (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会
• [学会発表] CDC73遺伝子全領域を含む3.4 Mbの欠失を認めた副甲状腺腺腫の15歳男児例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹, 前田直則, 籏生なおみ, 香取奈穂, 鈴木絵理, 込山修, 佐藤武志, 石井智弘, 長谷川奉延, 筒井英光, 長尾俊孝.
  • 学会等名: 第23回日本家族性腫瘍学会
• [学会発表] 山澤一樹, 込山修, 高橋孝雄. 非典型的表現型により未診断のまま重篤な出血エピソードを繰り返したヌーナン症候群の一例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹, 込山修, 高橋孝雄.
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会