研究課題
非侵襲的な軽い脳卒中（プレコンディショニング、PC)を経験すると、その後の侵襲的な脳卒中に対する強い抵抗性が獲得される。この現象は、虚血耐性と呼ばれ、その非常に強い脳保護作用から、これまでにも多くの研究が成されてきた。しかし、ほとんどの研究は、神経細胞に注目した研究であった。我々は、この虚血耐性の獲得にグリア細胞の一種である、アストロサイトが非常に重要な役割を果たしていることを見出し、その分子メカニズムの解明を行い、P2X7受容体が中心的な役割を果たしていることを見出した。本年は、P2X7受容体の下流シグナルとして、HIF1aがこのアストロサイト性虚血耐性に必須の役割を果たしていることを見出した。HIF1aは、酸素恒常性を制御するマスター分子であり、低酸素時に神経細胞で増加する。神経細胞でのHIF1a増加は、酸素依存的なHIF1a分解酵素である、PHD2が低酸素時に機能しなくなるために、HIF1aが蓄積し、これが核内に移行して種々の脳保護分子の転写を亢進する。しかし、アストロサイトには(1) PHD2が発現しておらず、(2)低酸素によるPHD2増加も認められなかった。脳卒中後には、アストロサイトでもHIF1aは増加する。つまりアストロサイトは、神経細胞とは全く異なるメカニズムでHIF1aを増加させ、虚血耐性を誘導していることが明らかとなった。このアストロサイトに特徴的なHIF1a増加は、P2X7受容体を介したシグナルにより起こっていることが明らかとなった。PCによるアストロサイトのP2X7受容体の発現は、非常にslow-onsetで持続的であった。従って、アストロサイトのHIF1a発現も、slow-onsetではあるが、非常に持続的であり、これがアストロサイトの持続的かつ強力な虚血耐性誘導の分子基盤となっていることが示唆された。
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