変形性膝関節症の治療薬を目指した関節軟骨最表層を再生誘導する低分子化合物の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15536
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80529040)
• 研究分担者: 小林 寛 東京大学, 医学部附属病院, その他 (20407951) ; 森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30508099)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 関節軟骨最表層 / ルブリシン

研究実績の概要

関節軟骨最表層に発現するPrg4はメカニカルストレスに反応し、発現誘導されることをin vitroの実験系より確認した。さらにPrg4を発現誘導する候補分子を探索したところ、Wnt関連シグナルがPrg4の発現誘導に関わっていることが示され、複数あるWntのリガンドのうち、どのリガンドがPrg4の発現を誘導しているかをin vitroで検証した結果、ある２つのWntリガンドが有力なPrg4発現誘導分子であることが明らかとなった。さらに現在、Prg4の直接のターゲットである転写因子XとWntとの関連性を解析中である。
Wntシグナルを活性化する化合物CHIRはPrg4の発現を増強することがIn vitroまたはEx vivoで示され、関節軟骨最表層を保護する候補化合物として、関節軟骨最表層細胞に対するCHIR投与濃度を最適化し、現在はCHIRをマウスOAモデル（DMMモデル：関節軟骨最表層のみ、ダメージを与える方法と観察期間を最適化した）に投与し、組織学的解析を行っている。
さらに、昨年度Prg4のプロモーター活性を持つことが示されたHif2aはChIPシーケンス解析を行っている。Prg4を誘導し、関節軟骨最表層を保護する役割を持つHif2に着目し、Prg4特異的Hif2aシグナルの強制発現型、機能抑制型マウスを用いてOAモデルで組織学的検証を行っている。なお、Prg4の発現をDTA(Diphtheria toxin)でPrg4発現細胞自体を殺すマウスを作成しており、骨格成長段階でのPrg4の様々な関節表層における発現解析を行い、関節軟骨の発生と四肢の成長方式を時系列で解析している。

研究成果

• [国際共同研究] Boston Children's Hospital/Orthopedics surgery/Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Boston Children's Hospital/Orthopedics surgery/Harvard Medical School
• [雑誌論文] Fujii Y, Kawase-Koga Y, Hojo H, Yano F, Sato M, Chung UI, Ohba S, Chikazu D (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Kawase-Koga Y, Hojo H, Yano F, Sato M, Chung UI, Ohba S, Chikazu D
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther 巻: 9 ページ: 24
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0783-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Mouse Intervertebral Disc Degeneration Model by Surgically-Induced Instability (2017)
  • 著者名/発表者名: Oichi T, Taniguchi Y, Soma K, Chang SH, Yano F, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Spine 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1097/BRS.0000000000002427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sandwich-type PLLA-nanosheets loaded with BMP-2 induce bone regeneration in critical-sized mouse calvarial defects (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang KC, Yano F, Murahashi Y, Takano S, Kitaura Y, Chang SH, Soma K, Ueng SWN, Tanaka S, Ishihara K, Okamura Y, Moro T, Saito T
  • 雑誌名: Acta Biomater 巻: 59 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1097/BRS.0000000000002427
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphaticovenous Anastomoses for Lymphedema Complicated by Severe Lymphorrhea Following Resection of Soft-Tissue Sarcomas of the Adductor Compartment: A Report of Two Cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Iida T, Yamamoto T, Ikegami M, Shinoda Y, Tanaka S, Kawano H
  • 雑誌名: JBJS Case Connect 巻: 7 ページ: e80
  • DOI: 10.2106/JBJS.CC.17.00078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and clinical outcomes of hip fractures and subchondral insufficiency fractures of the femoral head in patients with tumour-induced osteomalacia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Ito N, Akiyama T, Okuma T, Kinoshita Y, Ikegami M, Shinoda Y, Fukumoto S, Tanaka S, Kawano H
  • 雑誌名: Int Orthop 巻: 41 ページ: 2597-2603
  • DOI: 10.1007/s00264-017-3610-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple Acrometastases in a Patient with Renal Pelvic Urothelial Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada R, Shinoda Y, Niimi A, Nakagawa T, Ikegami M, Kobayashi H, Tanaka S, Homma Y, Haga N
  • 雑誌名: Case Rep Urol 巻: 2017 ページ: 7830207
  • DOI: 10.1155/2017/7830207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anterior Impingement Syndrome of the Ankle Caused by Osteoid Osteoma in the Talar Neck Treated with Arthroscopy and 3D C-Arm-Based Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikegami M, Matsumoto T, Chang SH, Kobayashi H, Shinoda Y, Tanaka S
  • 雑誌名: Case Rep Orthop 巻: 2017 ページ: 2171627
  • DOI: 10.1155/2017/2171627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional fluoroscopic navigation-assisted surgery for tumors in patients with tumor-induced osteomalacia in the bones (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Akiyama T, Okuma T, Shinoda Y, Oka H, Ito N, Fukumoto S, Tanaka S, Kawano H
  • 雑誌名: Comput Assist Surg 巻: 22 ページ: 14-19
  • DOI: 10.1080/24699322.2017.1282044
  • 査読あり
• [学会発表] β-cateninシグナルは関節軟骨最表層の維持に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 玄 峰俊、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会、第32回日本整形外科学会基礎、第31回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] 関節軟骨最表層に発現する転写因子 HIF-2α は,関節軟骨の維持に不可欠である (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧井 勇磨、矢野 文子、斎藤 琢
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会、第32回日本整形外科学会基礎