転写および蛋白質レベルでのアンドロゲンによるp53機能制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15581
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 高山 賢一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50508075)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アンドロゲン受容体 / p53 / 前立腺癌 / ホルモン / 翻訳後修飾

研究実績の概要

前立腺癌におけるアンドロゲン依存的なp53の新たな翻訳後修飾について解析を行った。新たなアンドロゲン受容体(AR)応答遺伝子G3BP2が前立腺癌細胞におけるp53の細胞内局在を制御することをsiRNAによるスクリーニングにより同定した。次に質量分析器を用いてG3BP2の結合タンパク質の同定を行った。その結果、SUMO E3リガーゼであるRanBP2および乳がんの転移で重要なRNA結合タンパク質 TRIM25を新たな結合パートナーとして同定した。RanBP2はTRIM25を介してp53/G3BP2と複合体を形成しp53のスモ化を通して核外への輸送を促進することを見出した。これによりTRIM25/G3BP2はp53のシグナルを抑制し、抗がん剤によるアポトーシスへの耐性や細胞増殖、遊走能の亢進を示すことを見出した。さらにG3BP2と結合する脱ユビキチン化酵素であるUSP10はG3BP2と結合することでG3BP2の蛋白レベルでの発現を正に制御すること、その機序としてポリユビキチン化を抑制することを見出した。G3BP2の安定化はp53シグナルの抑制につながりUSP10はp53のシグナル抑制にも作用する新たな機序を見出した。また併せてUSP10は前立腺癌における予後不良因子であることも新たに見出した。最終年度においては動物実験も行いin vivoでの腫瘍増殖をTRIM25の発現抑制により抑えることを見出した。その際にp53シグナルの亢進、アポトーシスマーカーの亢進を観察した。臨床サンプルの解析では核外でのp53の発現とTRIM25, USP10発現との相関を見出した。以上、p53の新たな制御メカニズムとしてSUMO化を介した細胞内局在の変化のシステムを提唱しRanBP2/G3BP2/TRIM25による複合体形成およびUSP10の新たな役割を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] TRIM25 enhances cell growth and cell survival by modulating p53 signals via interaction with G3BP2 in prostate cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi、Suzuki Takashi、Tanaka Tomoaki、Fujimura Tetsuya、Takahashi Satoru、Urano Tomohiko、Ikeda Kazuhiro、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 ページ: 2165～2180
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0095-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of USP10 with G3BP2 Inhibits p53 Signaling and Contributes to Poor Outcome in Prostate Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi、Suzuki Takashi、Fujimura Tetsuya、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen and Androgen Blockade for Advanced Prostate Cancer in the Era of Precision Medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Tetsuya、Takayama Kenichi、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 10 ページ: 29～29
  • DOI: 10.3390/cancers10020029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostate cancer-associated lncRNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Takayama Ken-ichi、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer letter 巻: 418 ページ: 159～166
  • DOI: doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of spliceosome gene expression in advanced prostate cancer by RNA-binding protein PSF (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi、Suzuki Takashi、Fujimura Tetsuya、Yamada Yuta、Takahashi Satoru、Homma Yukio、Suzuki Yutaka、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 ページ: 10461～10466
  • DOI: 10.1073/pnas.1706076114
  • 査読あり
• [雑誌論文] The biological and clinical advances of androgen receptor function in age-related diseases and cancer [Review] (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 ページ: 933～946
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long non-coding RNAs and prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Misawa Aya、Takayama Ken-ichi、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 2107～2114
  • DOI: 10.1111/cas.13352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of microRNAs in Androgen Signaling and Prostate Cancer Progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi、Misawa Aya、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 9 ページ: 102～102
  • DOI: 10.3390/cancers9080102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACSL3 promotes intratumoral steroidogenesis in prostate cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Migita Toshiro、Takayama Ken-ichi、Urano Tomohiko、Obinata Daisuke、Ikeda Kazutaka、Soga Tomoyoshi、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 2011～2021
  • DOI: 10.1111/cas.13339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen induces G3BP2 and SUMO-mediated p53 nuclear export in prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ashikari D、Takayama K、Tanaka T、Suzuki Y、Obinata D、Fujimura T、Urano T、Takahashi S、Inoue S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 6272～6281
  • DOI: 10.1038/onc.2017.225
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLDN8, an androgen-regulated gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration (2017)
  • 著者名/発表者名: Ashikari Daisaku、Takayama Ken-ichi、Obinata Daisuke、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 1386～1393
  • DOI: 10.1111/cas.13269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk of the Androgen Receptor with Transcriptional Collaborators: Potential Therapeutic Targets for Castration-Resistant Prostate Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Obinata Daisuke、Takayama Kenichi、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 9 ページ: 22～22
  • DOI: 10.3390/cancers9030022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen-induced lncRNA POTEF-AS1 regulates apoptosis-related pathway to facilitate cell survival in prostate cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Misawa Aya、Takayama Ken-ichi、Fujimura Tetsuya、Homma Yukio、Suzuki Yutaka、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 373～379
  • DOI: 10.1111/cas.13151
  • 査読あり
• [学会発表] アンドロゲン受容体が制御するタンパク質、非コードRNAを介する新規エピゲノム制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一
  • 学会等名: 第90回 内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 網羅的なタンパク質複合体解析による新規前立腺癌予後因子G3BP2が介するアンドロゲン依存的なp53翻訳後修飾機構の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、田中知明、井上聡
  • 学会等名: 第36 回 日本アンドロロジー学会学術大会
• [学会発表] The regulatory mechanisms of androgen-receptor signaling by miRNAs, lncRNAs and RNA-binding proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙山賢一、井上聡
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences
• [図書] Molecular Oncoloogy: Underlying Mechanisms and translational Advancements (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Takayama, Satoshi Inoue
  • 総ページ数: 205-222
  • 出版者: Springer