| 研究課題/領域番号 |
15K15582
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
横山 修 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90242552)
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| 研究分担者 |
伊藤 秀明 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (00345620)
黒川 哲之 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70529346) [辞退]
関 雅也 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70572444)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | ストレス / 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 / メタボリック症候群 / 下部尿路機能障害 / 炎症性サイトカイン |
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| 研究実績の概要 |
慢性ストレスと高血圧のような生活習慣の乱れが重なるとそれが増悪因子となって下部尿路機能障害を惹起しているという仮説を立て、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（corticotropin releasing factor; CRF）の膀胱での作用について検討した。コントロールとしてWister-Kyoto rat(WKY)、病態モデルとしてSHR（自然発生高血圧ラット）を用い、コミュニケーションボックスを用いた心理ストレス負荷を1週間かけた後に薬理実験を施行した。SHR雄性ラットから膀胱を摘出し、CRFとCRF receptor1（CRFR1）の発現量をreal-time PCRで評価した。排尿筋切片を作成してマグヌス管内で懸垂、収縮実験を行った。管内にはKCL、carbacol、phenylephrine、CRFを投与した。また、CRFR1 antagonistであるantalarmin存在下でのcarbacol収縮も測定した。
CRFのみの投与では排尿筋切片の収縮に変化は認められなかった。しかし、carbacol収縮はストレス負荷により増強し、CRF投与でさらに増加した。Antalarminはストレス負荷した膀胱切片の収縮反応のみ抑制した。phenylephrine投与後のCRF投与では同様の所見は認められなかった。またshamストレス群に対しストレス群ではCRF、CRFR1の発現増加、ムスカリン受容体M3の増加も認められた。しかしM2、アドレナリン受容体α1A/B/Dには変化がみられなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究はin vivoとin vitroから慢性ストレスの下部尿路機能への影響について検討することを目的とした。病態モデルとしてはWKYとSHRを対象とし、心理ストレス負荷をかけた。ストレスによりSHRのみで1回排尿量の有意な増加がみられた。CRFは膀胱収縮自体には影響しないが、CRFR1を介してM3受容体に何らかのシグナルを出してムスカリン収縮を増強させることが解明された。心理ストレスは高血圧のような病態下では膀胱機能に影響を及ぼすことが解明された。このようにSHRにおいて着実に計画は進行しており、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
ストレス負荷はSHRとWKYでその病態を異にするが、血漿中のCRFと膀胱壁に発現するCRFには蛋白レベルで両モデルにおいて差があるのか、またストレス負荷前後で差がみられるのか、研究を進めていきたい。さらにCRF R1 antagonistの作用メカニズムについても今年度の課題としたい。まだ未解決の課題は沢山あり、病態モデルとしてのOLETFラット、DSラットにおけるストレス関与にまでは至っていない。研究の実施速度を増して対応したい。
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