ヒト生殖細胞におけるメチローム制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15592
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 有馬 隆博 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80253532)
• 研究分担者: 岡江 寛明 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10582695)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 生殖医学 / エピジェネティクス

研究実績の概要

生殖細胞及び初期胚では、極めてダイナミックなエピジェネティックな変調を起こす。特にDNAメチル化は、核のリプログラミング、ゲノムインプリンティング（GI）などに重要な役割を果たす。本研究では、ヒト初期発生過程におけるDNAメチル化の挙動を明らかにするため、ヒト配偶子および胚盤胞、胎盤絨毛細胞を用い、一塩基解像度の網羅的なDNAメチローム解析を行った。また、ゲノムの構造、機能的領域分類とメチル化状態のヒト特異性について検討し、受精後の脱メチル化機構およびGI機構について明らかにした。さらに、マウス生殖細胞のメチロームと比較した結果、類似点及び相違点を明らかにし、論文化した。具体的には、ヒト精子（2検体）、卵子（数百個）、胚盤胞（数個）、妊娠初期胎盤（細胞性栄養膜細胞）（2種）について全ゲノムメチローム解析を行った。卵子のDNAは、PBAT法を用い、全ゲノムを増幅させてメチル化解析を行った。その結果、各細胞のメチル化率が、マウスの各細胞と類似することが判明した（ヒト卵子：53.8%、精子：75.4%、胚盤胞：25.7%）。一方、マウスとは異なり初期化の過程で卵子からのDNAは脱メチル化しないことも判明した。また、インプリント遺伝子の数は予想以上に多数で（442遺伝子）、マウスより多く確認された。また、ヒトの特異性にメチル化に働く酵素に違いがあることも判明した。さらに、胎盤特異的なインプリント遺伝子やX不活化現象について、細胞性栄養膜細胞（11例）を用いて全染色体領域について解析した。その結果、ヒト特異的な脱メチル化機構の存在を明らかにした。現在、貴重なヒト微量検体を解析可能な、新規のエピゲノム解析技術の開発に挑んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Polyunsaturated Fatty Acid Levels in Maternal Erythrocytes of Japanese Women during Pregnancy and after Childbirth (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata T, Kagawa Y, Kimura F, Miyazawa T, Saito S, Arima T, Nakai K, Yaegashi N
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 9 ページ: 245
  • DOI: 10.3390/nu9030245
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors associated with aberrant imprint methylation and oligozoospermia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Miyauchi N, Tatsuta N, Kitamura A, Okae H, Hiura H, Sato A, Utsunomiya T, Yaegashi N, Nakai K, Arima T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42336
  • DOI: 10.1038/srep42336
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-Scale Assessment of Age-Related DNA Methylation Changes in Mouse Spermatozoa (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Okae H, Hiura H, Chiba H, Shirakata Y, Hara K, Tanemura K, Arima T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0167127
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167127
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Incidence of Domestic Violence Against Pregnant Females After the Great East Japan Earthquake in Miyagi Prefecture: The Japan Environment and Children's Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Nishigori H, Nishigori T, Mizuno S, Obara T, Iwama N, Watanabe Z, Ishikuro M, Tatsuta N, Nishijima I, Sugawara J, Fujiwara I, Arima T, Kuriyama S, Metoki H, Takahashi F, Nakai K, Yaegashi N; Japan Environment & Children’s Study Group
  • 雑誌名: Disaster Med Public Health Prep 巻: 27 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1017/dmp.2016.109
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between social capital and the prevalence of gestational diabetes mellitus: An interim report of the Japan Environment and Children's Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Nishigori H, Sugiyama T, Takahashi F, Iwama N, Watanabe Z, Sakurai K, Ishikuro M, Obara T, Tatsuta N, Nishijima I, Fujiwara I, Arima T, Kuriyama S, Metoki H, Nakai K, Inadera H, Yaegashi N; Japan Environment & Children’s Study Group
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 120 ページ: 132-41
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2016.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allele-specific methylome and transcriptome analysis reveals widespread imprinting in the human placenta (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamada H, Okae H, Toh H, Chiba H, Hiura H, Shirane K, Sato T, Suyama M, Yaegashi N, Sasaki H, Arima T
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 99 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methylation dynamics during early human development (2016)
  • 著者名/発表者名: Okae H, Arima T
  • 雑誌名: Journal of Mammalian Ova Research 巻: 33 ページ: 2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevalence and Determinants of Inadequate Use of Folic Acid Supplementation in Japanese Pregnant Women: The Japan Environment and Children's Study (JECS) (2016)
  • 著者名/発表者名: Obara T, Nishigori H, Nishigori T, Metoki H, Ishikuro M, Tatsuta N, Mizuno S, Sakurai K, Nishijima I, Murai Y, Fujiwara I, Arima T, Nakai K, Mano N, Yaegashi N, Kuriyama S, JECS group
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med 巻: 30 ページ: 588-593
  • DOI: 10.1080/14767058.2016.1179273
• [学会発表] ヒト凍結融解胚移植胎盤におけるmicroRNAの網羅的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋浦仁、服部裕充、岡江寛明、千葉初音、宮内尚子、北村茜、菊地裕幸、吉田秋仁、有馬隆博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 繁殖期におけるマウス精子DNAメチル化様式の加齢性変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林記緒、岡江寛明、樋浦仁、千葉初音、白形芳樹、原健士郎、種村健太郎、有馬隆博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 分化多能性を持つヒト胎盤栄養膜幹細胞の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明、有馬隆博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] ウシ卵胞内卵子の発生能を制御する卵丘細胞シグナルネットワーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉村智史、岡江寛明、有馬隆博
  • 学会等名: 第109回日本繁殖生物学会大会
  • 発表場所: 麻布大学（神奈川県相模原市）
  • 年月日: 2016-09-11
• [学会発表] Incomplete reprogramming of germline DNA methylation in the human placenta (2016)
  • 著者名/発表者名: Arima T, Okae H
  • 学会等名: IHEC Science Days & Annual Meeting 2016
  • 発表場所: Crowne Plaza Brussels-LePalace(Belgian, Brussels)
  • 年月日: 2016-09-06 – 2016-09-09
  • 国際学会
• [図書] 先端医療シリーズ48「臨床医のための最新産科婦人科」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱田裕貴、高橋聡太、服部裕充、有馬隆博
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 先端医療技術研究所
• [図書] 生殖補助医療(ART) -胚培養の理論と実際- (2017)
  • 著者名/発表者名: 有馬隆博、樋浦仁、岡江寛明、佐藤晶子
  • 総ページ数: 352（未定）
  • 出版者: 近代出版
• [図書] 産科と婦人科 Vol.84 No.1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 有馬隆博
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] Pharma Medica (2016)
  • 著者名/発表者名: 有馬隆博、宮内尚子、北村茜、樋浦仁、岡江寛明、千葉初音
  • 総ページ数: 144（47-51）
  • 出版者: メディカルレビュー社