低酸素誘導因子による子宮内膜調節と着床

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15596
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究分担者: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 日本学術振興会特別研究員 (60375441)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 低酸素 / 妊娠 / 子宮内膜 / 胚受容能 / 胎盤 / 着床

研究実績の概要

着床に関する研究は生命科学の研究対象として興味深いだけではなく、生殖医学の見地からもその成果は不妊治療への応用や避妊法の開発という点で現代社会からの要求が高まっている分野である。受精卵が胚盤胞となって子宮内膜管腔上皮に接着し、胚盤胞の外側細胞を構成する栄養膜細胞が子宮内膜間質に浸潤し、子宮内膜における血管新生が活性化され、分化した絨毛外栄養膜細胞と子宮内膜由来の血管内皮細胞によって血管が形成され、子宮からの血液の流入により胎盤・胎児が相対的に高酸素となる。このようにして胎盤が形成され胎児の発育が可能となる。着床時のヒト子宮内膜表面は子宮筋層近くの子宮内膜と比べて低酸素状態である。着床直後の子宮内膜にはVEGFなどの血管新生因子が胚周囲に発現し急速に血管新生が進み、子宮内膜の酸素化が促進され胎盤形成が起こる。着床期の子宮内膜とそこに存在する胚は生理的な低酸素状態であり、着床期子宮内膜の低酸素状態が正常な着床・胚発育・胎盤形成に重要であることが推測される。
本研究では、着床前の子宮内膜の低酸素状態が正常な着床や胚発育に重要であるという仮説のもと、転写因子である低酸素誘導因子HIFに着目し、子宮特異的なHIF欠損マウスモデルを作成し、マウス生体でのHIFの機能解析を行うこととした。まず着床期の子宮内膜が低酸素状態であることを野生型マウスの着床期子宮についてpimonidazole法を用いて確認した。次に、子宮内膜の低酸素応答、特に低酸素誘導因子HIFが着床、胎盤形成、胚発育に貢献しているかどうかを検討するため、HIF-2αの子宮特異的遺伝子改変マウスを作成した。HIF-2αの子宮特異的遺伝子改変マウスは着床障害をきたし、着床位置の異常と脱落膜化の異常をきたしていることが判明した。本研究により、子宮の生理的な低酸素状態による子宮の低酸素応答が、着床や胚発育に影響を及ぼしている可能性が示された。

備考

学会賞：原口広史（大学院生、博士課程4年）平成27年度日本生殖医学会学術奨励賞、松本玲央奈（大学院生、博士課程3年）第30回日本生殖免疫学会学会賞
ベストポスター賞（基礎部門）：松本玲央奈（大学院生、博士課程3年）31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)（Portugal, Lisbon）2015.06.17

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: シンシナティ小児病院
• [雑誌論文] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: in press ページ: in press
  • DOI: jc20161515
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 75 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Hirata T, Harada M, Hirota Y, Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 74 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Nose E, Takahashi N, Hirota Y, Hirata T, Yoshino O, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 31 ページ: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drospirenone induces decidualization in human eutopic endometrial stromal cells and reduces DNA synthesis of human endometriotic stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Makabe T, Hasegawa A, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 104 ページ: 217-224
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cha J, Burnum-Johnson KE, Bartos A, Li Y, Baker ES, Tilton SC, Webb-Robertson BJ, Piehowski PD, Monroe ME, Jegga AG, Murata S, Hirota Y, Dey SK.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655001.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines, matrix metalloproteinases, and activin A in human endometrial stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Ogawa K, Inoue S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 73 ページ: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359.
  • 査読あり
• [雑誌論文] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Saito-Fujita T, Hirota Y.
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 巻: 32 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1274/jmor.32.87
  • 査読あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモンの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大、廣田泰
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 82 ページ: 740-745
• [雑誌論文] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子、廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 176-179
• [雑誌論文] 種差からみた着床 ヒトとの共通点と相違点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏、廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 183-189
• [学会発表] プロゲステロンと子宮の機能～着床から分娩まで (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第5回プロゲスチン研究会
  • 発表場所: ホテル椿山荘東京（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-23
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota, Hirofumi Haraguchi, Tomoko Saito-Fujita, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Sudhansu K. Dey, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • 学会等名: 平成２７年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」冬期シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂 学術総合センター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-02-07
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Tomoki Tanaka, Mitsunori Matsuo, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Hirofumi Haraguchi, Katsuko S. Furukawa, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 (BMB 2015)
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: TFTホール（東京都江東区）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行 (2015)
  • 著者名/発表者名: 着床における低酸素誘導因子HIFの意義
  • 学会等名: 第30回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 黄体ホルモンが調節する子宮内膜の胚受容能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第6回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学附属医学図書館（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of ovarian hormone-independent endometrial epithelial growth in endometrial remodeling and regeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y.
  • 学会等名: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crucial role of hypoxia inducible factor 2α in the pregnant uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Leona Matsumoto, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Mahiro Egashira, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Sudhansu K. Dey, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • 学会等名: 31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)
  • 発表場所: FIL International Lisbon Fair （Portugal, Lisbon）
  • 年月日: 2015-06-15
  • 国際学会
• [学会発表] 黄体ホルモンによる妊娠成立・維持のしくみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第38回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • 発表場所: 新宿住友ホール（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮におけるプロゲステロン受容体シグナルと着床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第60回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mahiro Egashira, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Haraguchi, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Sudhansu K. Dey, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [図書] Uterine Endometrial Function (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer
• [備考] Researchmap：廣田泰
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/