早産におけるプロゲステロンの標的遺伝子の同定と機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15597
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金谷 真由子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60748862)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 早産 / プロゲステロン / 黄体ホルモン / RNA-seq / プロゲステロン受容体 / ChIP-seq / 脱落膜 / 子宮

研究実績の概要

黄体ホルモン（プロゲステロン、P）はその受容体（PR）を介して働き、子宮にはPRが強く発現していることが知られている。陣痛時に血中P濃度は変化せず、子宮のPR応答性低下が起こっている。早期に陣痛発来する自然早産では、「子宮のPR応答性の早期減弱」が病因に関与している可能性がある。早産子宮ではPRの標的遺伝子が正期産子宮と比べ低下していると推測される。早産・正期産の胎盤（卵膜）に付着した脱落膜から分離培養したヒト子宮内膜細胞を用いて、P添加によるmRNA発現の変化をRNA-seqで、PRの転写ターゲットを免疫沈降シーケンシング（ChIP-seq）で解析し、早産におけるPRの標的遺伝子を見出したいと考えて研究を行った。正期産と早産の経腟分娩胎盤の卵膜から子宮脱落膜細胞を分離培養し、P添加で増加するtranscriptをRNA-seqで抽出し、一方でPRの転写調節のターゲットを免疫沈降シーケンシングで抽出した。これらのデータを合わせて、早産検体で低下しているP応答遺伝子群を抽出した。現在、これらのP応答遺伝子のうち、早産に関わる機能を有するものを抽出するため、個別の遺伝子の機能解析を行っている。本研究により、早産の機序としてのP応答性低下とそのメカニズムの解明の糸口を見出した。

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: シンシナティ小児病院
• [雑誌論文] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: in press ページ: in press
  • DOI: jc20161515
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 75 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TRIM22 as a progesterone-responsive gene in Ishikawa endometrial cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito-Kanatani M, Urano T, Hiroi H, Momoeda M, Ito M, Fujii T, Inoue S.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 154 ページ: 217-225
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2015.08.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Hirata T, Harada M, Hirota Y, Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 74 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Nose E, Takahashi N, Hirota Y, Hirata T, Yoshino O, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 31 ページ: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cha J, Burnum-Johnson KE, Bartos A, Li Y, Baker ES, Tilton SC, Webb-Robertson BJ, Piehowski PD, Monroe ME, Jegga AG, Murata S, Hirota Y, Dey SK.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655001.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] プロテオミクスを用いた妊娠成立・維持機構の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾光徳, 廣田泰.
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 11-17
• [雑誌論文] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines, matrix metalloproteinases, and activin A in human endometrial stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Ogawa K, Inoue S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 73 ページ: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359.
  • 査読あり
• [雑誌論文] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Saito-Fujita T, Hirota Y.
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 巻: 32 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1274/jmor.32.87
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 急速に増大した仙尾部未熟奇形腫のため妊娠22週で子宮内胎児死亡となった1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢野倫子、田口歩、齋藤真由子、中澤直子
  • 雑誌名: 東京産科婦人科学会会誌 巻: 64 ページ: 30-33
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモンの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大、廣田泰
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 82 ページ: 740-745
• [雑誌論文] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子、廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 176-179
• [雑誌論文] 種差からみた着床 ヒトとの共通点と相違点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏、廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 183-189
• [学会発表] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota, Hirofumi Haraguchi, Tomoko Saito-Fujita, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Sudhansu K. Dey, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Tomoki Tanaka, Mitsunori Matsuo, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Hirofumi Haraguchi, Katsuko S. Furukawa, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 (BMB 2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] Crucial role of hypoxia inducible factor 2α in the pregnant uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Leona Matsumoto, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Mahiro Egashira, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Sudhansu K. Dey, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • 学会等名: 31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
  • 年月日: 2015-06-15
  • 国際学会
• [学会発表] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mahiro Egashira, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Haraguchi, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Sudhansu K. Dey, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [図書] Uterine Endometrial Function (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer