腫瘍内不均一性に基づいた抗がん剤耐性機構の打破

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15598
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 榎本 隆之 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90283754)
• 研究分担者: 吉原 弘祐 新潟大学, 医歯学系, 助教 (40547535) ; 加嶋 克則 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (50345500) ; 関根 正幸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70345502) ; 石黒 竜也 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (80625690)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Intratumor heterogeneity / cancer genome / spheroid

研究実績の概要

昨年度まで卵巣癌を対象とし、スフェロイド培養を行ってきたが、広く癌に共通する抗癌剤耐性メカニズムを検討するため、対象を婦人科悪性腫瘍に拡大した。今年度は、卵巣癌に加え、子宮体癌、子宮頸癌、子宮癌肉腫の臨床検体からスフェロイド培養を実施し、合計卵巣癌５例、子宮体癌４例、子宮頸癌１例、子宮癌肉腫１例のスフェロイド樹立に成功した。スフェロイド細胞を免疫不全マウスの皮下に注入し、腫瘍形成能を確認すると同時に、臨床検体と同様の組織像であることを確認した。樹立されたスフェロイドに対し、Lyoplate screening kitを用いて250種類以上の細胞表面抗原をスクリーニングし、いくつかの癌幹細胞マーカーの同定に成功している。
次に子宮体癌における癌幹細胞の特性を検討するため、幹細胞形質に関与するSex-determining region Y-box 2 (SOX2) 遺伝子に注目し、子宮体癌細胞株を用いてSOX2の機能解析を行った。その結果、SOX2発現は子宮体癌細胞株の細胞増殖に強く関与しており、SOX2がp21のプロモーター領域に結合することで、p21発現を調整し、細胞周期コントロールに影響していることを明らかにした。in-vivo実験系においても、SOX2ノックダウン細胞株では、コントロール群に比し、腫瘍形成が抑制されることを確認した。さらに子宮体部類内膜癌258症例について免疫組織染色でSOX2及びp21発現レベルを調べ、臨床病理学的特徴との関連を検討したところ、SOX2発現は類内膜癌の悪性度及び予後と関連し、SOX2高発現＋p21低発現群では、統計学的に有意に予後不良であり、SOX2とp21が子宮体癌の予後分子マーカーになりうることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment and Characterization of an In Vitro Model of Ovarian Cancer Stem-like Cells with an Enhanced Proliferative Capacity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Sato A, Ohata H, Ikarashi Y, Takahashi RU, Ochiya T, Yoshida M, Tsuda H, Onda T, Kato T, Kasamatsu T, Enomoto T, Tanaka K, Nakagama H, Okamoto K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 ページ: 150-60
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized Phase III Trial of Irinotecan Plus Cisplatin Compared With Paclitaxel Plus Carboplatin As First-Line Chemotherapy for Ovarian Clear Cell Carcinoma: JGOG3017/GCIG Trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Okamoto A, Enomoto T, Hamano T, Aotani E, Terao Y, Suzuki N, Mikami M, Yaegashi N, Kato K, Yoshikawa H, Yokoyama Y, Tanabe H, Nishino K, Nomura H, Kim JW, Kim BG, Pignata S, Alexandre J, Green J, Isonishi S, Terauchi F, Fujiwara K, Aoki D.
  • 雑誌名: J Clin Oncol . 巻: 34 ページ: 2881-7
  • DOI: 10.1200/JCO.2016.66.9010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-dose intra- arterial neoadjuvant chemotherapy while waiting for radical hysterectomy for stage IB-IIB cervical cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Hosoi A, Osuga K, Enomoto T, Ueda Y, Sawada K, Mabuchi S, Kobayashi E, Matsuo K, Kimura T.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 4 ページ: 1068-1072
  • DOI: 10.3892/mco.2016.846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Low-Dose Aspirin and Survival of Women With Endometrial Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Cahoon SS, Yoshihara K, Shida M, Kakuda M, Adachi S, Moeini A, Machida H, Garcia-Sayre J, Ueda Y, Enomoto T, et al.
  • 雑誌名: Obstet Gynecol. 巻: 128 ページ: 127-37
  • DOI: 10.1097/AOG.0000000000001491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allelic Imbalance in Regulation of ANRIL through Chromatin Interaction at 9p21 Endometriosis Risk Locus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Gurumurthy A, Hayano T, Ahmadloo S, Omer WH, Yoshihara K, Yamamoto A, Kurose K, Enomoto T, Akira S, Hosomichi K, Inoue I.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 12 ページ: e1005893
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Novel Histopathological Classification of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma Correlated with Prognostically Distinct Gene Expression Subtypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Mandai M, Yoshihara K, Tanabe H, Nakai H, Yamanoi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Yamaguchi K, Baba T, Koshiyama M, Enomoto T, Okamoto A, Murphy SK, Mori S, Mikami Y, Minamiguchi S, Konishi I.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186 ページ: 1103-13
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.12.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mothers' attitudes in Japan regarding cervical cancer screening correlates with intention to recommend cervical cancer screening for daughters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Egawa-Takata T, Ueda Y, Tanaka Y, Morimoto A, Kubota S, Yagi A, Terai Y, Ohmichi M, Ichimura T, Sumi T, Murata H, Okada H, Nakai H, Mandai M, Yoshino K, Kimura T, Saito J, Kudo R, Sekine M, Enomoto T, Horikoshi Y, Takagi T, Shimura K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 21 ページ: 962-968
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0970-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Similar protein expression profiles of ovarian and endometrial high-grade serous carcinomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Yoshino K, Serada S, Yoshihara K, Hori Y, Fujimoto M, Matsuzaki S, Egawa-Takata T, Kobayashi E, Ueda Y, Morii E, Enomoto T, Naka T, Kimura T.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 114 ページ: 554-61
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.27
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi S, Isohashi F, Yokoi T, Takemura M, Yoshino K, Shiki Y, Ito K, Enomoto T, Ogawa K, Kimura T.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 141 ページ: 240-6
  • DOI: 0.1016/j.ygyno.2016.02.011
  • 査読あり
• [学会発表] Identificat of therapeutically targetable FGFR-fusion genes in cervical cancer through RNA sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村 亮、吉原 弘祐、石黒 竜也、榎本 隆之
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 広島県立総合体育館 外（広島県広島市）
  • 年月日: 2017-04-14 – 2017-04-14
  • 国際学会
• [学会発表] The significance of activated PI3K/AKT pathway in FGFR3-TACC3 fusion positive cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村 亮、吉原 弘祐、森 裕太郎、山脇 芳、須田 一暁、石黒 竜也、榎本 隆之
  • 学会等名: American Association of Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 発表場所: Washington DC,USA
  • 年月日: 2017-04-02 – 2017-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] 子宮頸がんについての最近の話題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 榎本 隆之
  • 学会等名: 第4回新潟市医師会総会 第51回新潟市医師会臨床懇話会総会
  • 発表場所: 新潟東映ホテル（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2016-11-26 – 2016-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠と子宮頸がん (2016)
  • 著者名/発表者名: 榎本 隆之
  • 学会等名: 第43回日本産婦人科医会学術集会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県名護市）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-12
• [学会発表] 婦人科領域における分子標的治療の現況と将来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 榎本 隆之
  • 学会等名: 第42回日本臨床細胞学会近畿連合会
  • 発表場所: ナレッジキャピタルコンベンションセンター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-25
• [学会発表] 子宮体がんにおける幹細胞因子Sox2発現の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森 裕太郎、山脇 芳、石黒 竜也、吉原 弘祐、榎本 隆之
  • 学会等名: 第15回日本婦人科がん分子標的研究会
  • 発表場所: ニューオータニイン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-08-19 – 2016-08-19