小児期の放射線、化学療法によるゲノム障害の二次癌発症および遺伝的伝播に関する検討

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15644
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 檜山 英三 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 教授 (00218744)
• 研究分担者: 栗原 將 広島大学, 大学病院, 医科診療医 (40724894)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ゲノム / 放射線 / がん / 遺伝学 / 遺伝子

研究実績の概要

1980年以降広島大学にて治療を行った小児がん患者のうち、小児がんが治癒し、その後フォローアップされ成人に至り次世代の児を持ちえた28組中、同意が得られた15組および配偶者のゲノムについて解析した。神経芽腫6例、腎芽腫3例、肝芽腫1例、悪性リンパ腫2例、横紋筋肉腫1例、悪性胚細胞腫1例であり、化学療法を全例が、放射線療法を6例が受けていた。また、二次がんを発症した4例についても同意を得て、検討した。
1. 治療前後のゲノム解析:エクソーム解析：進行小児がん経験者6例の治療前と治療後の体細胞DNAのエクソーム解析を行ったところ、エクソン上に生じた変異が2、9、12、16，32、84個検出された。また、2例について、low depthにて全ゲノムシークエンスを治療前後で行い、全ゲノム上での変異の検出を試みたところ126、87個であった。また、二次がんを発症した2例も同様に治療前後と二次がん組織の全ゲノムシークエンスを施行したが、治療後は73と198でそのうち二次がんではさらに2,000個以上の変異を認めた。
2. 次世代のゲノム解析：小児がん経験者とその配偶者と児について3組のエクソーム解析を行った。3組とも、化学療法と放射線療法がおこなわれた症例で１．で認められた変異部位を中心に解析したところ、2歳時に治療を受けた1例では84個中3個、3歳時に治療を受けた1例で12個中1個が児に伝搬している可能性が示唆された。前者は、患者の治療年齢、治療内容とくに腹部の放射線療法が影響している可能性が示唆され、今後症例を重ねて検討することとした。また、二次がん症例については１．の2例に加えて二次がんを発症した体細胞ゲノムを2例のエクソーム解析を行って検討したが、二次がん発症例に共通の部位、あるいは変異のパターンは同定できず、今後さらに症例を追加して検討することが必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical prognostic value of DNA methylation in hepatoblastoma: Four novel tumor suppressor candidates (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Minato M, Suzuki H, Fujiyoshi M, Miyagi H, Haruta M, Kaneko Y, Hatanaka KC, Hiyama E, Kamijo T, Okada T, Taketomi A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cas.12928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating free DNA as non-invasive diagnostic biomarker for childhood solid tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y, Sueda T, Ohta E, Morihara N, Hirano S, Irisuna F, Hiyama E
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 50 ページ: 2094-2097
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.033.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mortality and morbidity in primarily resected hepatoblastomas in Japan: Experience of the JPLT (Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor) trials (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Yano M, Oue T, Iehara T, Hoshino K, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 50 ページ: 2098-2101
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.035.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct Lipido-Metabolomics of Single Floating Cells for Analysis of Circulating Tumor Cells by Live Single-cell Mass Spectrometry (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Ali A, Amer S, Harada T, Shimamoto K, Furushima R, Abouleila Y, Emara S, Masujima T
  • 雑誌名: Analytical Sciences 巻: 1 ページ: 1215-1217
  • DOI: 10.2116/analsci.31.1215.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model (2015)
  • 著者名/発表者名: Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, Rangaswami A, Krailo M, Maibach R, Rinaldi E, Feng Y, Aronson D, Malogolowkin M, Yoshimura K, Leuschner I, Lopez-Terrada D, Hishiki T, Perilongo G, von Schweinitz D, Schmid I, Watanabe K, Derosa M, Meyers R
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 1 ページ: 92-101
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.09.023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Exome sequencing of hepatoblastoma identifies biological signatures and protential therapeutic targets (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E
  • 学会等名: International Pediatric Liver Tumor Symposium
  • 発表場所: Texas, USA
  • 年月日: 2016-02-25 – 2016-02-26
  • 国際学会
• [学会発表] 小児肝がんに対するゲノム解析と国際共同臨床試験へのアプローチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 檜山 英三
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [学会発表] Prediction of prognosis by preoperative chemotherapy response in hepatoblastoma patients treated by JPLT-2 protocol (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Ida K, Watanabe K, Oue T, Yano M, Hoshino K, Iehara T, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated exome analysis in childhood hepatoblastoma: Biological approach for molecular targeting (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Kurihara S, Onitake Y, Ueda Y, Morihara N, Fukuba I, Komatsu R
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in the clinical features of neuroblastoma 10 years after the cessation of mass screening in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda A, tajiri T, Hiyama E, Iehara T, Hishiki T, Sugito K, Hayashi Y, Maeda K, Yonekura T
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Congenital hepatoblastoma in JPLT-2 study (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Hishiki T, Ida K, Oue T, Yano M, Hoshino K, Iehara T, Koh K, Tanaka Y, Hiyama E
  • 学会等名: SIOP 2015
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Survival and late effects in the risk-stratified hepatoblastoma patients treated by JPLT-2 protocol (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Kurihara S, Ueda Y, Hishiki T, Ida K, Iehara T, Oue T, Yano M, Watanabe K, Hoshino K, Ko K, Tanaka Y
  • 学会等名: 2015 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, U.S.A
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-06-02
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating free DNA as non-invasive diagnostic biomarker for childhood solid tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y, Sueda T, Ohta E, Morihara N, Hirano S, Irisuna F, Hiyama E
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 発表場所: Jeju, South Kore
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] Mortality and morbidity in primarily resected hepatoblastomas in Japan: experience of JPLT (Japanese study group for pediatric liver tumor) trials (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Yano M, Oue T, Iehara T, Hoshino K, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 発表場所: Jeju, South Kore
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-21
  • 国際学会