エストロゲン関連分子を用いたシェーグレン症候群の特異的診断法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K15676
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石丸 直澄 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学系), 教授 (60314879)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / エストロゲン / 性ホルモン / 診断

研究実績の概要

シェーグレン症候群(SS)をはじめとした自己免疫疾患の多くは閉経期以降の女性に発症することが知られており、エストロゲンが免疫システムに重大な影響を及ぼしているものと考えられている。本研究では、申請者がすでに同定しているSSの病態発症に重要なエストロゲン関連因子を応用して、SSの新たな診断法の開発を目指すことを目標としている。
SSの新たな診断法を確立するために、すでに当研究室で同定されているRetinoblastoma-associated protein (RbAp)48を用いた病理組織診断の検討を実施した。その結果、閉経期以降の女性患者の中で、28.5％（8名／28名中）が生検小唾液腺組織の導管細胞に陽性所見を得る事ができた。また、ホルモン関連分子の探索として、妊娠期のマウス胸腺を用いた遺伝子の網羅的解析により、insulin-growth factor-binding protein 5 (IGFBP5)を同定した。加えて、SSの疾患モデルの一つであるアロマターゼ遺伝子ノックアウトマウスを用いた実験から、唾液腺細胞からMCP-1が強く分泌されることによって、標的臓器へのマクロファージ集簇の亢進が明らかになった。そこで、エストロゲンに関連するマクロファージが自己免疫疾患の発症に関与していることを報告した。一方で、患者血清、唾液を用いた診断法の確立に関しては、唾液中タンパク質のケモカイン類を網羅的に検討した結果、SS患者ではCXCL10の高い発現が確認され、現在、SS患者における血中でのエストロゲンの変動とCXCL10の発現の相関性を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Unique Phenotypes and Functions of Follicular Helper T Cell and Regulatory T Cell in Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Otsuka K, Ushio A, Yamada A, Arakaki R, Kudo Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Curr Rheumatol Rev. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial roles of macrophages in the pathogenesis of autoimmune disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ushio A, Arakaki R, Yamada A, Saito M, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N
  • 雑誌名: World J Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: org/10.5411/wji.v7.i1.1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deal role of Fs/FasL-mediated signal in peripheral immune tolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Arakaki R, Saito M, Kudo Y, Ishimaru N
  • 雑誌名: Front in Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: org/1.3389/fimmu.217.43
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The nuclear receptor AhR controls bone homeostasis by regulating osteoclast differentiation via the RANKL/c-Fos signaling axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izawa T, Arakaki R, Mori H, Tsunematsu T, Kudo Y, Tanaka E, Ishimaru N.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 197（12） ページ: 4639-4650
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral environment and cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tada H, Fujiwara N, Tada Y, Tsunematsu T, Miyake Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Genes Environ. 巻: 1 ページ: 38-13
  • DOI: 10.1186/s41021-016-0042-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human odontogenic epithelial cells derived from epithelial rests of Malassez possess stem cell properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Fujiwara N, Yoshida M, Takayama Y, Kujiraoka S, Qi G, Kitagawa M, Kondo T, Yamada A, Arakaki R, Miyauchi M, Ogawa I, Abiko Y, Nikawa H, Murakami S, Takata T, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 96(10) ページ: 1063-1075
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.85.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PARP6 acts as a tumor suppressor via downregulating Survivin expression in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qi G, Kudo Y, Tang B, Liu T, Jin S, Liu J, Zuo X, Mi S, Shao W, Ma X, Tsunematsu T, Ishimaru N, Zeng S, Tatsuka M, Shimamoto F.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7(14) ページ: 18812-18824
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7712.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraoral ultrasonography of tongue mass lesions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugawara C, Takahashi A, Kawano F, Kudo Y, Ishimaru N, Miyamoto Y.
  • 雑誌名: Dentomaxillofac Radiol. 巻: 45(5) ページ: 20150362
  • DOI: 10.1259/dmfr.20150362.
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of follicular helper T cells in a mouse model for Sjogren’s syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Kunihiro Otsuka, Masako Saito, Mie Kurosawa, Aya Ushio, Akiko Yamada, Rieko Arakaki, Yasusei Kudo, Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Immunological and toxicological effect of multi-wall carbon nanotubes by whole body inhalation exposure in B6 mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada Koichi, Arakaki Rieko, Ushio Aya, Kurosawa Emi, Otsuka Kunihiro, Saito Masako, Tsunematsu Takaaki, Yamada Akiko, Kudo Yasusei, Ishimaru Naozumi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Analysis of macrophages in the pathogenesis of a murine model for Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Ushio, Rieko Arakaki, Masako Saito, Akiko Yamada, Kunihiro Otsuka, Mie Kurosawa, Satoko Kujiraoka, Yasusei Kudo, and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Toxicological effect of peritoneal exposure to multi-walled carbon nanotubes on immune system (2016)
  • 著者名/発表者名: Masako Saito, Kunihiro Otsuka, Rieko Arakaki, Koichi Yamada, Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるPeriostinスプライシングバリアントの新たな役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅田 将旭, 常松 貴明, 齋藤雅子, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第27回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 広島大学（広島県・広島市）
  • 年月日: 2016-08-10 – 2016-08-12
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスの病態形成におけるマクロファージの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 牛尾綾、新垣理恵子、大塚邦紘、齋藤雅子、山田安希子、鯨岡聡子、工藤保誠、常松貴明、近藤智之、石丸直澄
  • 学会等名: 第 105 回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスにおける濾胞ヘルパーT細胞の網羅的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大塚邦紘、齋藤雅子、山田安希子、牛尾綾、鯨岡聡子、工藤保誠、常松貴明、近藤智之、新垣理恵子、石丸直澄
  • 学会等名: 第 105 回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] 顎骨中心性明細胞性腫瘍からの細胞株の樹立とその性状 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鯨岡 聡子, 工藤 保誠, 常松 貴明, 近藤 智之, 牛尾 綾, 大塚 邦紘, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第 105 回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] 全身吸入暴露による多層化カーボンナノチューブの免疫システムへの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新垣 理恵子, 常松 貴明, 山田 安希子, 齋藤 雅子, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第 105 回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] シェーグレン症候群患者におけるセファランチンの作用機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山ノ井 朋子, 青田 桂子, 高野 栄之, 可児 耕一, 松本 文博, 桃田 幸弘, 高瀬 奈緒, 宮本 由貴, 石丸 直澄, 東 雅之
  • 学会等名: 第70回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-17