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2015 年度 実施状況報告書

新規チアゾール含有ポリケチドによる栄養飢餓選択的な細胞死誘導機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15K16555
研究機関工学院大学

研究代表者

大野 修  工学院大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (20436992)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードtomuruline / 栄養飢餓 / 2-deoxy-D-glucose / ミトコンドリア / 電子伝達系 / シアノバクテリア / kalkipyrone / 解糖系
研究実績の概要

沖縄県石垣島で採集した海洋シアノバクテリアSymploca sp.より単離した新規チアゾール含有ポリケチド化合物tomurulineについて、複数のがん細胞に対して解糖系阻害条件時に選択的な細胞死誘導活性を示すことを見出した。また、tomurulineが解糖系阻害剤である2-deoxy-D-glucose(2DG)併用条件でがん細胞のATPレベルを低下させることを見出した。さらに、ウシ心臓由来ミトコンドリアを用いた評価により、tomurulineがミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに対し選択的な阻害活性を示すことを見出した。以上の結果より、tomurulineがミトコンドリア電子伝達系に対する選択的な阻害剤であることを解明し、栄養飢餓条件としてグルコース飢餓条件選択的な細胞死誘導剤としての機能を有することを見出すことができた。
続いて、tomurulineと同様に、栄養飢餓選択的にがん細胞に細胞死を誘導する薬剤を天然より探索した。スクリーニング系として、がん細胞の播種細胞密度の差を利用し、栄養飢餓状態に陥る高細胞密度条件選択的に細胞死を誘導する薬剤の探索系を構築した。各種海洋生物由来サンプルを評価した結果、沖縄県国頭郡で採集したシアノバクテリア抽出物に活性を見出した。活性成分を精製し、既知ポリケチドkalkipyroneを単離した。生物活性の解析により、kalkipyroneはtomurulineと同様、複数のがん細胞に対して2DG併用条件選択的な細胞死誘導活性を示すことを見出した。また、ウシミトコンドリアを用いた評価により、kalkipyroneもミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに対する阻害活性を示すことを見出した。本結果より、kalkipyroneもグルコース飢餓条件選択的な細胞死誘導剤としての機能を有することを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初、目標の一つとした、tomurulineのがん細胞に対する栄養飢餓選択的な細胞死誘導機構の解明を達成することができたため。tomurulineについて、複数のがん細胞を用いた解析を試み、栄養飢餓選状態として特にグルコース飢餓状態選択的な細胞死誘導活性を明らかにできた。さらに、本活性がミトコンドリア電子伝達系の阻害に基づくことをウシ心臓由来ミトコンドリアを用いた解析で明らかにすることができた。以上の結果より、tomurulineに新たな栄養飢餓選択的細胞死誘導剤としての機能を見出すことができ、今後の応用に向け有用な知見を得ることができた。
また、同じく目標の一つとした新たな栄養飢餓選択的薬剤の探索についても順調に進めることができた。栄養飢餓選択的細胞死誘導剤の探索に向け、播種細胞密度に着目した独自のスクリーニング系を構築することができた。本スクリーニング系を活用することで、既知化合物であるkalkipyroneに栄養飢餓選択的細胞死誘導活性を見出すことができた。kalkipyroneについてもtomuruline同様、新たな栄養飢餓選択的細胞死誘導剤としての機能を見出すことができた。今後、新規化合物で同様の活性を有する化合物の発見につなげて行きたい。

今後の研究の推進方策

tomurulineについては、がん細胞に対する栄養飢餓選択的な細胞死誘導活性に寄与するミトコンドリア電子伝達系阻害活性について、さらに詳細な解析を進めたい。具体的には、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iのどの部位で働くかについて解析を進めて行く予定である。また、tomurulineの構造活性相関について、更なる知見を得る。その結果を基に修飾部位を決定し、プローブ化へと展開していき、上記作用部位の解明へとつなげて行きたいたいと考えている。さらに、tomuruline生産シアノバクテリアの培養を行い、tomuruline生合成遺伝子の解明を目指す。
kalkipyroneについては、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに対する阻害活性の選択性についてさらなる解析を進めて行く。また、kalkipyroneが誘導する細胞死の種類についても詳細を明らかにする。さらに、類縁体を用いた解析を通じ、tomurulineと同様に標的分子とその結合部位を明らかにする研究へと発展させて行く。
一方で、構築したスクリーニング系を活用することで新たな栄養飢餓選択的薬剤の探索を進めて行く。特に新規化合物でtomuruline、kalkipyroneよりも強力な活性を有する化合物の発見を目指す。

次年度使用額が生じた理由

設備備品として購入予定であった、ケミルミ撮影装置ナチュラルイムニティ社製 Multi
Imager II 674SFについて、所属機関に代替品が共通機器として備わっていたため、その分の費用を別の物品費等に回したが、余剰金が生じたため次年度へ繰り越すことにした。

次年度使用額の使用計画

前年度の余剰分は物品費に使用する予定である。翌年度分として請求した助成金は予定どおり、物品費、旅費、その他の経費に使用する予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Mebamamides A and B, Cyclic Lipopeptides Isolated from the Green Alga Derbesia marina2015

    • 著者名/発表者名
      Arihiro Iwasaki, Osamu Ohno, Shinpei Sumimoto, Teruhiko Matsubara, Satoshi Shimada, Sato Toshinori, Kiyotake Suenaga
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 78 ページ: 901-908

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.5b00168

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structures and Biological Activities of Novel Biselyngbyaside Analogs Isolated from the Marine Cyanobacterium Lyngbya sp.2015

    • 著者名/発表者名
      Ayane Watanabe, Osamu Ohno, Maho Morita, Toshiyasu Inuzuka, Kiyotake Suenaga
    • 雑誌名

      Bulletin of the Chemical Society of Japan

      巻: 88 ページ: 1256-1264

    • DOI

      10.1246/bcsj.20150117

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a Molecular Target of Kurahyne, an Apoptosis-inducing Lipopeptide from Marine Cyanobacterial Assemblages2015

    • 著者名/発表者名
      Arihiro Iwasaki, Osamu Ohno, Shun Katsuyama, Maho Morita, Yukiko Sasazawa, Shingo Dan, Siro Simizu, Takao Yamori, Kiyotake Suenaga
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 25 ページ: 5295-5298

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.09.044

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 海洋生物由来ポリケチド化合物による栄養飢餓選択的な細胞死誘導機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      大野修、伊藤明美、岩崎有紘、末永聖武、松野研司
    • 学会等名
      日本化学会第96春季年会
    • 発表場所
      同志社大学京田辺キャンパス(京都府・京田辺市)
    • 年月日
      2016-03-26
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア集合体由来、新規環状ペプチド、クラハミドの構造と生物活性2016

    • 著者名/発表者名
      岩崎有紘、澄本慎平、大野修、末永聖武
    • 学会等名
      日本化学会第96春季年会
    • 発表場所
      同志社大学京田辺キャンパス(京都府・京田辺市)
    • 年月日
      2016-03-26
  • [学会発表] Isolation of tomuruline, a novel thiazole containing polyketide with selective cytotoxicity under glucose-restricted conditions2015

    • 著者名/発表者名
      Osamu Ohno, Kyouhei Same, Chihiro Kudo, Shinpei Sumimoto, Toshiaki Teruya, Etsu Tashiro, Siro Simizu, Masaya Imoto, Kiyotake Suenaga
    • 学会等名
      Pacifichem 2015 conference
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2015-12-18
    • 国際学会
  • [学会発表] Isolation and Functional Analysis of Novel Compounds with Selective Cytotoxicity under Glucose-restricted Conditions2015

    • 著者名/発表者名
      Osamu Ohno, Ami Ito, Shuntaro Obata, Arihiro Iwasaki, Kiyotake Suenaga, Kenji Matsuno
    • 学会等名
      The 14th International Symposium on Advanced Technology
    • 発表場所
      工学院大学八王子キャンパス(東京都・八王子市)
    • 年月日
      2015-11-01
    • 国際学会
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来新規小胞体ストレス誘導剤クラハインの構造、合成および作用機序解明2015

    • 著者名/発表者名
      岩崎有紘、大野修、澄本慎平、岡本慎一朗、森田真布、旦慎吾、矢守隆夫、末永聖武
    • 学会等名
      第57回 天然物有機化合物討論会
    • 発表場所
      神奈川県民ホール(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2015-09-09
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来新規細胞応答制御物質の単離と機能解析2015

    • 著者名/発表者名
      大野修
    • 学会等名
      微生物化学研究所講演会
    • 発表場所
      微生物化学研究所(東京都・品川区)
    • 年月日
      2015-08-04
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規チアゾール含有ポリケチドtomurulineによる栄養飢餓選択的な細胞死誘導機構の解析2015

    • 著者名/発表者名
      大野修、田代悦、清水史郎、井本正哉、末永聖武
    • 学会等名
      第19回 日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      松山全日空ホテル(愛媛県・松山市)
    • 年月日
      2015-06-11
  • [学会発表] 海洋生物からの新物質探索研究―構造解明と機能解明の2種類の謎解きへの取り組み―2015

    • 著者名/発表者名
      大野修
    • 学会等名
      第一回 工学院大学生命化学科シンポジウム
    • 発表場所
      工学院大学八王子キャンパス(東京都・八王子市)
    • 年月日
      2015-04-25
    • 招待講演

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公開日: 2017-01-06  

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