| 研究実績の概要 |
本研究では，二状態反応におけるエネルギー遷移モデルを仮定し，プロセスに関する熱力学を定量的に解析し，そのから薬剤設計の新たな指針を提案することにチャレンジした。
モデル蛋白質－低分子薬剤として，細胞増殖シグナルに関わるがん標的分子ERK2と，その既知薬剤であるFR180204(FR, Ki=140 nM)，CAY10561(CAY, Ki =2.0 nM)，SCH772984(SCH, Ki =0.12 nM)を選択し，蛋白質－低分子間結合の速度論パラメータにおける温度依存性を解析した。結合速度定数konをEyringの式から遷移状態に関する活性化エネルギー(ΔH‡, ΔS‡, ΔG‡)を得た。ERK2とFRの相互作用においては，その変異体解析の結果，遷移状態では結合サイト周辺で脱水和，及び分子内相互作用の切断による構造の緩みが起きていることが示唆された。さらにCAYとSCHの解析から，遷移状態におけるΔH‡はより不利に，一方ΔS‡はより有利に変化し，両者のエネルギー差の大きさと，阻害濃度や解離速度定数の低さに因果関係があることが示唆された。
このように本研究は，蛋白質－低分子薬剤間の相互作用おけるプロセスの一部を，速度論解析による活性化エネルギー変化から明らかにした。さらに，この活性化エネルギーには結合自由エネルギー変化ΔG=ΔH－TΔSにおけるΔSに関わる指標が含まれていることが示唆された。標的分子に対する薬剤設計において，Structure-based drug design（SBDD）はΔH制御に威力を発揮しているが，本研究より明らかとなったプロセス熱力学による観点は，Process-based drug design（PBDD）としてΔS制御の可能性を秘めているかもしれない。
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